2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制备方法

发布日期:2021/9/3 10:19:38

背景及概述^[1-2]

2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸是一种新型治疗糖尿病药物的重要中间体，此外，还可以应用于合成热休克蛋白诱导剂和非甾体抗炎药。2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸作为重要的医药中间体在新药研发上也有着重要的应用前景。

制备^[1-2]

报道一

步骤1、2-氯-5-(三氟甲基)苯酚三氟甲磺酸酯。

在-70℃，向2-氯-5-(三氟甲基)苯酚(24.4mmol，4.8g)的二氯甲烷(160mL)溶液中加入DMAP(54.0mmol，6.7g)，接着在-70℃加入三氟甲磺酸酐(36.6mmol，10.32g，6.16mL)。加完后，在该温度下把混悬液搅拌30分钟，然后加热到室温并且再搅拌3小时，这时反应混合物的TLC表明没有起始物质存在。用水(100mL)稀释混合物并分离两相。用二氯甲烷(100mL)萃取含水相。用盐水溶液冲洗合并的二氯甲烷萃取液并在硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并真空除去溶剂得到白色悬浮液，用己烷∶乙醚(4∶1)洗脱的硅胶柱色谱层析法纯化得到6.8g(85％)的无色油。HRMS：测定的质量，327.9388，计算的质量327.9392，(M+)。

步骤2、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。

把250mL压力瓶中装入2-氯-5-(三氟甲基)苯酚三氟甲磺酸酯(20.6mmol，6.76g)、Pd(OAc)2(1.71mmol，384mg)和dppp(1.71mmol，701mg)。把烧瓶用隔膜封闭并用氩气抽空三次。用注射器连续加入乙腈(114mL)、三乙胺(225.3mmol，30.7mL)和水(22.2mL)。用特氟隆衬盖替换橡胶隔膜。用一氧化碳(40psi)给烧瓶加压并释放气体。把该过程重复三次并最后在压力下把混合物搅拌5分钟。然后把烧瓶与一氧化碳圆锥体断开并浸入预热的油浴(83-85℃)并搅拌2小时。用一氧化碳给烧瓶加压并再搅拌1小时。然后，把反应混合物冷却到室温并释放压力。用乙醚(250mL)和25mL0.1N氢氧化钠。把该酸萃入水(2×100mL)。用1.0N的盐酸中和合并的水萃取液并把该酸萃入乙醚(3×100mL)。用盐水溶液冲洗合并的乙醚萃取液并在硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并在真空除去溶剂得到淡黄色固体粗品。把该固体溶于乙醚(2×100mL)并用1.0N氢氧化钠溶液(2×50mL)萃取。然后，酸化含水相并用乙醚(2×100mL)萃取。用盐水溶液(100mL)冲洗合并的乙醚萃取液并在硫酸镁上干燥。过滤和浓缩溶液后，得到1.6g(35％)的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸，白色固体，熔点：82-83.5℃。HRMS：测定的质量，223.9852，计算的质量223.9851(M+)。

报道二、

称取化合物对氯三氟甲基苯18.1g（0.1mol）和四甲基乙二胺11.6g（0.1mol）溶于无水四氢呋喃150ml中，用干冰丙酮浴将反应混合液降温至-75℃反应体系抽真空氮气保护。在氮气保护下，抽取叔丁基锂（1.3M的正己烷溶液）77.0ml（0.1mol）置于恒压滴液漏斗中，然后缓慢地加入反应体系中，滴加时，反应温度不超过-70℃。滴加完成后，反应继续搅拌1小时，将反应液缓慢的倾倒在50g干冰表面上，继续搅拌30分钟，待干冰挥发完，用6N的盐酸30ml调节pH值至4，将反应后处理溶液继续在5-10℃下搅拌5-6小时，会有浅黄色固体析出，过滤，水洗，40℃真空烘干，得到21.7g浅黄色粗品。将21.7g粗产品加入到100ml正己烷溶液中，加热回流30分钟后，冷却至室温，析出固体，过滤得到20.61g的白色结晶型精制产品，收率为92%，熔点：91.9-92.℃，HPLC纯度大于98.5%。