高乌甲素的制备方法

背景及概述^[1]

高乌甲素(又称刺乌头碱,拉巴乌头碱,Lappa-conitine)系由毛茛科乌头属植物高乌头(AconitumSinomontanumNakai)根中提取的生物碱，临床使用上，将高乌甲素生物碱与氢溴酸合成，转为高乌甲素的氢溴酸盐。高乌甲素的氢溴酸盐为国内首创的非成瘾性镇痛新药,用于治疗中度以上疼痛。本品与哌替啶相比，镇痛效果相当，起效时间稍慢，而维持时间较长；镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍。本品还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎消肿作用。

制备^[1-2]

报道一、

取高乌头根50kg，加90%的甲醇溶液500L，加热回流提取2hr,过滤收集滤液，药渣再加90%的甲醇溶液300L加热回流提取2hr。过滤收集滤液，合并两次提取滤液，回收醇得醇提浸膏，将醇提浸膏溶1-5%盐酸，过滤，得酸液，用碱（纯碱、烧碱、氨水）调PH至7.5-8.0，有大量沉淀产生，静置后过滤沉淀，得高乌头类总生物碱粗品A。再将滤液用碱将PH值调到12-13，静置后过滤，除去沉淀，滤液用氯仿萃取两次，回收氯仿，得含量N-脱乙酰基高乌甲素的粗品B，将粗品A、B合并，用氯仿溶解，过氧化铝柱，得无色氯仿溶液（含N-脱乙酰基高乌甲素和高乌甲素混合物）。将脱色后的氯仿溶液抽入反应罐，加入催化剂DMAP，三乙胺、升温至50℃左右，滴加乙酰氯进行乙酰基化合成。边加边搅拌，控制反应温度为55-60℃，滴加速率10-15ml/min。反应时间约3-4小时。取样做HPLC检测，至N-脱乙酰基高乌甲素的峰值百分比低于0.5%时结束反应。反应完毕，用1-5%的酸萃取氯仿反应液四次，收集萃取的酸液，用纯碱调PH至7.5左右，析出大时量白色絮状沉淀，静置后，过滤沉淀，得高乌甲素生物碱，纯度95.8%，得率0.8%。

报道二、

一种从高乌头中提取高乌甲素的工艺：

将高乌头的块根切段或粉碎，加入乙醇30～95％的加热回流提取3次、 第二次提取2小时，第三次提取1小时合并醇提液回收乙醇，浓缩至稀浸膏， 得高乌头粗提物；加入1～5％盐酸调pH值至1，混合搅拌均匀制得酸化液；将酸化液通过经预处理好的阳离子交换树脂柱吸附，流速为0.8～1ml/min，待药液全部通过树脂柱后，先用水洗脱树脂柱除去酸不溶性杂质，再用浓氨水洗脱树脂柱并收集洗脱液，减压回收洗脱液，以氯仿进一步提取碱洗脱液，回收氯仿、浓缩成浸膏，再将浸膏溶解于乙醇，放置过夜，结晶，乙醇洗涤，即得含高乌甲素。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201310127091.0 一种从高乌头植物根中提取高乌甲素的方法

[2] [中国发明] CN200610041920.3 高乌甲素及其氢溴酸盐的制备工艺