4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的制备方法

发布日期:2021/8/26 11:32:18

背景及概述^[1]

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛是瑞舒伐他汀钙重要的中间体。瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙(I)，是由日本盐野义公司研究开发的新一代他汀类降血脂药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅酶基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。

制备^[1]

向100mL三口烧瓶中加入50mL四氢呋喃、2.3g(60mmol)硼氢化钠和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至-20℃，缓慢滴加34.8g(120mmol)三氟化硼四氢呋喃络合物，升温至65℃保温反应24h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌0.5h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.78g，收率96.0％；

在100mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(50mmol)、0.187g TEMPO(1.2mmol)、0.606g Fe(NO3)3·9H2O(1.5mmol)和15mL二氯甲烷，通入O2，20℃搅拌反应24h，TLC监测。反应结束后，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(IV)17.23g，收率98.2％。