林可霉素说明书

【背景及概述】^[1][2]

林可霉素是林可链霉菌(Streptomyceslincolnensis)产生的林可酰胺类抗生素，作用于敏感菌核糖体， 通过与50S亚基23SrRNA基因的中心环相结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。临床上，林可霉素主要用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。林可霉素还用于半合成制备克林霉素，是林可霉素的半合成的氯化衍生物，适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病，也可以用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染。克林霉素抗感染能力强、 治疗范围广，被认为是 20 种最重要的抗生素之一。从结构上看，林可霉素是由林可酰胺(Lincosamide，LSM)和丙基脯氨酸(Propylproline，PPL)两部分缩合并后修饰而成。

【制备】^[1]

【药理作用】^[2]

1．药理

本品抗菌谱与红霉素相似但较窄。对革兰阳性菌如葡萄球菌属（包括耐青霉素株）、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较高抗菌活性。对革兰阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌属包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌等大多对本品高度敏感。革兰阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属及支原体属均对本品耐药。本品与青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药，与大环内酯类有部分交叉耐药，与克林霉素有完全交叉耐药性。本品的作用机制是与细菌核糖体50S亚基结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，对某些细菌也具有杀菌作用。

2．毒理

本品的半数致死量（LD50）：小鼠静脉注射为214mg/kg，口服为4000mg/kg；大鼠口服为4000mg/kg。

【适应症】^[2]

本品适用于敏感葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染等。此外有应用青霉素指征的患者，如患者对青霉素过敏或不宜用青霉素者本品可用作替代药物。

【药代动力学】^[2]

口服不为胃酸灭活，可自胃肠道吸收，空腹口服仅20%～30%被吸收，进食后服用则吸收更少。成人空腹或进食后服0.5g，分别在2小时和4小时达血药峰浓度（Cmax）2.6mg/L和1.0mg/L，12小时后在血清中仍有微量。吸收后除脑脊液外，广泛及迅速分布于各体液和组织中，包括骨组织。可迅速经胎盘进入胎儿循环，在胎血中的浓度可达母血药浓度的25%。蛋白结合率为77%～82%。本品在肝脏代谢，部分代谢物具抗菌活性。儿童的代谢率较成人为高。血消除半衰期（ t1/2）为4～6小时，肝、肾功能减退时，t1/2可延长至10～20小时。本品可经胆道、肾和肠道排泄，口服后40%以原形随粪便排出，9%～13%以原形自尿中排出。也可分泌入乳汁中。血透及腹透不能清除林可霉素。

【不良反应】^[2]

（1）胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；严重者有腹绞痛、腹部压痛、严重腹泻（水样或脓血样），伴发热、异常口渴和疲乏（假膜性肠炎）。腹泻、肠炎和假膜性肠炎可发生在用药初期，也可发生在停药后数周。（2）血液系统：偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和血小板减少等；罕见再生障碍性贫血。（3）过敏反应：可见皮疹、瘙痒等，偶见荨麻疹、血管神经性水肿和血清病反应等，罕见剥脱性皮炎、大疱性皮炎、多形性红斑和Stevens-Johnson综合征。（4）肝、肾功能异常，如血清氨基转移酶升高、黄疸等。（5）其他：耳鸣、眩晕、念珠菌感染等。

【药物相互作用】^[2]

（1）可增强吸入性麻醉药的神经肌肉阻断现象，导致骨骼肌软弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暂停），在手术中或术后合用时应注意。以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗可望有效。（2）与抗蠕动止泻药、含白陶土止泻药合用，本品在疗程中甚至在疗程后数周有引起伴严重水样腹泻的伪膜性肠炎可能。因可使结肠内毒素延迟排出，从而导致腹泻延长和加剧，故抗蠕动止泻药不宜合用。本品与含白陶土止泻药合用时，两者不宜同时服用，需间隔一定时间（至少2小时）。（3）本品具神经肌肉阻断作用，与抗肌无力药合用时将导致后者对骨骼肌的效果减弱。为控制重症肌无力的症状，在合用时抗肌无力药的剂量应予调整。（4）氯霉素或红霉素在靶位上均可置换本品，或阻抑后者与细菌核糖体50S亚基的结合，体外试验显示本品与红霉素具拮抗作用，故本品不宜与氯霉素或红霉素合用。（5）与阿片类镇痛药合用，本品的呼吸抑制作用与阿片类的中枢呼吸抑制作用可因累加现象而有导致呼吸抑制延长或引起呼吸麻痹（呼吸暂停）的可能，故必须对病人进行密切观察或监护。（6）本品可增强神经肌肉阻断药的作用，两者应避免合用。

【注意事项】^[2]

（1）下列患者应慎用：①胃肠道疾病或有既往史者，特别如溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关肠炎（本品可引起伪膜性肠炎）；②肝功能减退者；③肾功能严重减退者；④有哮喘或其他过敏史者。（2）对本品过敏时有可能对其他林可霉素类也过敏。（3）对实验室检查指标的干扰：服药后血清丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶可有增高。（4）用药期间需密切注意大便次数，如出现排便次数增多，应注意假膜性肠炎的可能，需及时停药并作适当处理。轻症患者停药后即可能恢复；中等至重症患者需补充水、电解质和蛋白质。如经上述处理无效，则应口服甲硝唑250～500mg，一日3次。如复发，可再次口服甲硝唑，仍无效时可改用万古霉素(或者去甲万古霉素)口服，一次125～500mg，每6小时1次，疗程5～10日。（5）为防止急性风湿热的发生，用本品治疗溶血性链球菌感染时，疗程至少为10日。（6）本品偶尔会导致不敏感微生物的过度繁殖或引起二重感染，一旦发生二重感染，需采取相应措施。（7）疗程长者，需定期检测肝、肾功能和血常规。（8）严重肾功能减退和（或）严重肝功能减退，伴严重代谢异常者，采用高剂量时需进行血药浓度监测。（9）本品不能透过血-脑脊液屏障，故不能用于脑膜炎。（10）不同细菌对本品的敏感性可有相当大的差异，故药敏试验有重要意义。

【主要参考资料】

[1]刘瑞华. 林可霉素生物合成的研究进展[J]. 微生物学通报, 2018, 45(5):1138-1145.

[2]盐酸林可霉素平说明书