​帕立骨化醇的药理作用

帕立骨化醇是最新一代的选择性维生素D受体激动剂，与维生素D受体结合有效降低甲状旁腺激素（PTH））, 经由血液透析通路给药，用于治疗接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。

药理作用

帕立骨化醇为维生素 D2的活性衍生物，与骨化三醇相比，其 C-19 的环外亚甲基基团缺失，侧链含一个甲基和一个双键。其作用机制和骨化三醇相似，可由循环中维生素 D 结合蛋白运送到靶器官如肠道、骨、肾脏、甲状旁腺等部位，在靶细胞胞浆 中与维生素 D 受体(VDR)结合后沿微管系统迅速转移到细胞核内，活化的 VDR 与 视黄醛 X 受体(RXR)形成 VDR-RXR 异二聚体结合于维生素 D 敏感基因特定部位，在转录或翻译水平调节蛋白与 DNA 或蛋白与蛋白间的相互作用从而发挥生物效应；在甲状旁腺其可抑制 PTH 前体的转录，进而抑制 PTH 的生物合成与分泌，有效抑制尿毒症大鼠的 PTH 分泌和甲状旁腺增生，也可诱导细胞周期素依赖性激酶 抑制蛋白 p21 的表达从而抑制甲状旁腺的增生。

药动学

口服给药无效，需静脉注射。血浆蛋白结合率为 99.9%，在体内平均稳态分 布容积约 20L/kg，在正常人体内呈双相消除，主要经肝-胆道系统排泄，平均血 浆清除半衰期为 5～7h，在血液透析患者中可延长至 13～30h。健康男性志愿者 以氚标记药物实验显示，给药后 10 天可排出给药剂量的 89.5%，其中由粪便和 尿液分别排出 73.7%和 15.8%，连续给药在体内无明显蓄积，血液透析对其体内 分布和消除无明显影响，血液透析患者可在透析期间的任意时间给药。 常规治疗剂量的药理作用具有相对选择性，在对甲状旁腺产生显著抑制作用 的同时对肠道及骨骼系统的生物效应较小，以同等剂量计帕立骨化醇促进肠道钙 磷吸收的作用或对骨钙动员及血钙磷水平的影响仅为骨化三醇的 1/10，而其抑 制甲状旁腺分泌 PTH 的作用为骨化三醇的 1/3，目前尚无证据提示这种选择性与 其血浆蛋白亲和力及组织定位的差异性有关。

与骨化三醇类似，帕立骨化醇可增加甲状旁腺细胞内 VDR 的数量，并通过与后者结合抑制 PTHmRNA 的转录，使 PTH 合成及分泌减少，也可抑制甲状旁腺细胞增生；但和骨化三醇不同，帕立骨化醇 不增加甚或可减少肠道上皮细胞内 VDR 的数量，且与后者的结合亲和力比骨化三醇低3.5 倍，对肠道上皮细胞管腔面钙通道或钙转运蛋白以及胞浆钙结合蛋白与基底面钙泵的激活作用较小，因而促进肠道钙磷吸收的作用较弱；帕立骨化醇对骨骼系统的作用亦与骨化三醇有异，体外培养骨细胞研究发现治疗浓度的帕立骨化醇对骨钙素、酸性磷酸酶和碱性磷酸酶无明显作用，并可减少钙外流，且不抑制成骨细胞的活性，因而可增加骨钙沉积，减少高钙血症的危险。帕立骨化醇的这些药理作用特点对防治继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、减少副作用极为有利。 

适应证

 帕立骨化醇可用于慢性肾竭引起的甲状腺功能亢进，降低尿毒症维持血液透析患者的血浆 PTH 浓度。 

禁忌证

 对本品过敏患者禁用。 

注意事项

 1.妊娠及哺乳期妇女慎用。 2.本品可迅速、安全、有效地降低血浆 PTH 浓度，极少出现高钙血症及高磷 血症，其他不良反应亦少，对骨化三醇治疗抵抗患者也有效，可替代骨化三醇作 为治疗尿毒症所致 SHPT，为长期血液透析患者首选。 3.应用包括帕立骨化醇在内的活性维生素 D 制剂的剂量应适度，过分抑制 PTH 和过度降低骨钙转化更新率可能导致低动力型肾性骨病，并促进非骨骼如血 管等组织的钙质沉积，因此治疗过程中应持续监测血 OTH 和钙磷浓度，减少钙磷 负荷，维持动态平衡。 

不良反应

常见有眩晕、嗜睡、头痛、耳痛、口干与口渴感、鼻黏膜炎、皮肤淤斑、皮 疹、荨麻疹、水肿、肝功能试验异常、胃肠胀气、食欲减退、腹痛、腹泻、外周 血管功能紊乱、腿痉挛、肌痛；血液透析患者每周 3 次给予本品 0.04～0.24μ g/kg 曾出现发热(12.5%)、眩晕和球结膜炎(6.3%)等反应，其他包括胃肠症状如 恶心、呕吐、口腔金属味；偶见出现寒战、不适感等，严重副作用或不良反应尚未见报道。