达格列净杂质的制备

背景及概述^[1]

达格列净(英文名：Dapagliflozin)化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(乙氧基苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。在其合成过程中，涉及傅克酰基化反应，不可避免地会发生位置异构，产生副产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，即达格列净特定杂质。达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(SGLT2)抑制剂，于2012年11月14日和2014年1月8日分别获EMA和FDA批准上市，成为继卡格列净之后第2个获FDA批准的SGLT2抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。

制备^[1]

(1)化合物Ⅲ的制备：

在装有温度计和机械搅拌的500mL四口瓶中，加入2-氯-5-溴苯甲酸(化合物Ⅴ)(23.5g,0.1mol,1.0eq)及三氯甲烷(200mL)，然后加入二氯亚砜(21.8mL,0.3mol，3.0eq)，于60℃搅拌反应3小时，反应完毕后浓缩至干得25.5g化合物Ⅳ，直接用于下一步反应；

250mL单口瓶中加入苯酚(18.8g,0.2mol,2.0eq)及三氯甲烷(100mL)，搅拌并控制反应温度为-10～10℃，加入三乙胺(28mL,0.2mmol,2.0eq)，缓慢滴加溶解在三氯甲烷(50mL)中的上述化合物Ⅳ(10.20g,40mmoL,1.0eq)溶液，滴加完毕，恢复室温，继续反应3小时；反应液用100mL水洗涤，分液，减压除去溶剂，真空干燥得白色固体28.1g，收率90％，即为化合物Ⅲ；

(2)化合物Ⅰ的制备：

向250mL反应瓶中加入6g化合物Ⅲ、100mL氯苯、4.0g氯化铝，150℃油浴加热反应5～7h，TLC检测至反应完毕后加入50mL水淬灭反应，加入25mL 1moL/L的盐酸搅拌分层,有机层用100mL水洗后再分层，减压旋蒸有机层得油状物(化合物Ⅱ)；

向残余物中加入60mL DMF、4.8g碳酸钾、3.4g溴乙烷，室温搅拌反应，TLC检测至反应完毕后向反应瓶中加入200mL水、100mL二氯甲烷，搅拌分层；有机层用100mL水洗后再分层，收集有机层，减压旋干，加入20mL无水乙醇搅拌析晶，抽滤，干燥，得干品3.3g。目标产物纯度95.8％；，ESI-MS(m/z)：339[M+H]+，样品分子量338与目标物一致。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010619268.9 一种达格列净杂质的制备方法