5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法

背景及概述^[1]

5-氰基-7-氮杂吲哚是目前合成新型抗肿瘤新药-蛋白酶抑制剂类中常用的中间体。

制备^[1-2]

报道一、

500L反应釜中，依次加入5-溴-7-氮杂吲哚40Kg，N-甲基吡咯烷酮(NMP)200Kg以及氰化亚铜20Kg，在氮气氛围下，将体系缓慢升温至180℃反应，保温15h，HPLC监测，控制原料＜0.5％，停止反应，反应液冷却至～40℃。

将反应液转移至3000L反应釜，加1600Kg乙酸乙酯稀释，以5％氨水洗涤至水相近无色。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-氰基-7-氮杂吲哚粗品。

向5-氰基-7-氮杂吲哚粗品中，加入400Kg乙酸乙酯，4Kg活性炭，回流0.5小时后，趁热压滤，100Kg热乙酸乙酯洗涤，合并滤液浓缩至约200L，冷却析出固体，过滤得产品23Kg即为目标产品5-氰基-7-氮杂吲哚，收率：79.3％，纯度99.8％。

报道二、

将氰化钠(150mg，3.06mmol)、碘化亚铜(45mg，0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0087mmol)加入溶于DMF(10ml)中的5-溴-7-吖吲哚XXX(300mg，1.52mmol)的溶液中。将反应置于氩下在125℃下加热48小时，之后在用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释之前使其冷却至环境温度。分离层，水层用乙酸乙酯(2X，150ml)萃取。然后组合有机层，并用碳酸氢钠溶液(3X，100ml)洗涤，之后经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。通过制备级TLC纯化原料，用70％己烷、30％乙酸乙酯溶液稀释，其中三乙胺作为添加剂，以产生标题化合物，其为灰白色固体。(150mg，M-1＝142.0)

参考文献

[1] [中国发明] CN201010130572.3 一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200480041908.1 开发Ret调节剂的化合物和方法