3,8-二羟基-6H-二苯并[B,D]吡喃-6-酮的制备方法

背景及概述^[1]

3,8-二羟基-6H-二苯并[B,D]吡喃-6-酮又叫尿石素A。有研究报道发现，石榴和其它水果中名为尿石素A(Urolithin A)的物质或能通过改善细胞线粒体的功能来帮助减缓特定的衰老过程；此外，摄入这种化合物对人类机体健康并无风险。研究表明，尿石素A能以一种与定期锻炼一样的方式来刺激线粒体的生物发生，是唯一一种能重建细胞对缺陷线粒体再循环的化合物。

制备^[1]

一种尿石素A的合成方法，其合成路线如下：

具体包括以下步骤：

(1)化合物2-1的合成：将化合物1-1(5.84g，20mmol)溶于50mL四氢呋喃中，在-78℃下加入正丁基锂的正己烷溶液(8.0mL，2.5M，20mmol)，-78℃下搅拌25min后通过恒压漏斗加入硼酸三异丙酯(16.2mL，70mmol)的50mL四氢呋喃溶液；反应体系升至室温反应3小时，TLC监测反应终点；然后倒入100mL 3N盐酸中，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分析纯化得到黄色油状物(2.63g，产率52％)，即化合物2-1，其核磁检测结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.83(s,3H),5.11(s,2H),5.46(s,2H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.41(m,5H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.3,70.7,99.1,105.7,127.8,128.6,129.0,135.9,138.2,163.6,165.2。

(2)化合物3-1的合成：将化合物1-1(2.86g，9.8mmol)、化合物2-1(2.63g，10.2mmol)和Pd2dba3(0.31g，0.34mmol)溶于40mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠水溶液40mL；所得反应体系回流反应16h，TLC检测反应终点。冷却至室温，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分析纯化得到淡黄色固体(3.51g，产率84％)，即化合物3-1，其核磁检测结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.81(s,6H),4.98(s,4H),6.55(m,4H),7.21(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.4,70.3,100.7,104.9,121.2,126.7,127.4,128.3,132.2,137.5,157.4,160.0。

(3)化合物4-1的合成：将化合物3-1(3.51g，8.2mmol)溶于50mL乙醇中，加入10％Pd/C(0.88g)，抽真空置换氢气3次，反应体系在氢气氛围下室温反应4h，TLC监测反应终点。硅藻土过滤，浓缩滤液得到白色固体(1.92g，产率95％)，即化合物4-1，其核磁检测结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.81(s,6H),5.78(br,2H),6.61(m,4H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.4,101.9,107.7,115.3,131.9,154.3,161.0。

(5)化合物5-1的合成：将化合物4-1(1.92g，7.8mmol)溶于50mL二氯甲烷中，0℃下依次加入吡啶(1.6mL，19.5mmol)、三氟甲磺酸酐(3.3mL，19.5mmol)。然后升至室温反应12h，TLC监测反应终点。将反应混合物倒入50mL 1N盐酸中，二氯甲烷萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分析纯化得到淡黄色油状物(3.66g，产率92％)，即化合物5-1，其核磁检测结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.88(s,6H),6.92(d,J＝2.4Hz,2H),7.00(dd,J＝8.7,2.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.8,107.6,118.3,121.2,133.1,147.5,160.9。

(6)化合物6-1的合成：将化合物5-1(0.51g，1.0mmol)、醋酸钯(11mg，0.05mmol)、配体Davephos(39mg，0.1mmol)、光催化剂Ir(ppy)2(dtbpy)(PF6)(18mg，0.02mmol)、碳酸铯(0.65g，2.0mmol)、二异丙基乙胺(0.35mL，2mmol)溶于10mL二甲基乙酰胺，抽真空置换二氧化碳3次。反应体系在二氧化碳氛围、蓝色LED照射下室温反应36h，TLC监测反应终点。加20mL 2N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分析纯化得到黄色固体(0.14g，产率55％)，即化合物6-1，其核磁检测结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.5,160.6,159.0,151.5,128.5,124.3,123.1,122.7,120.9,112.3,111.2,110.9,101.4,55.6(2C)。

(7)尿石素A的合成：将化合物6-1(0.14g，0.55mmol)溶于干燥二氯甲烷中，-78℃加入BBr3(0.21mL，2.2mmol)，然后升至室温反应24h，TLC监测反应终点。加入2N盐酸30mL，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分析纯化得到深黄色固体(79mg，产率63％)，即尿石素A，核磁检测结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(br s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ160.6,159.8,152.1,135.3,135.1,129.7,127.7,124.8,121.6,118.9,113.2,109.4,102.9。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010944874.8 一种尿石素A的合成方法