4-氯-6-甲基烟碱酸甲酯的制备方法

背景及概述^[1]

4-氯-6-甲基烟碱酸甲酯是一种有机中间体，可由4,6-二氯烟酸甲酯与三甲基硼氧杂环己烷一步反应制备得到或者由4-羟基-6-甲基烟酸通过甲酯化得到。

制备^[1-2]

报道一、

用氩气使4,6-二氯烟酸甲酯(2.0 g，9.71 mmol)、三甲基硼氧杂环己烷(0.731 g，5.82 mmol)、PdCl(dppf)-CHCl(0.396 g，0.485 mmol)及CsCO(9.49 g，29.1 mmol)于1,4-二噁烷(30 mL)及水(1.5 mL)中的溶液脱气15分钟，随后加热至110℃持续16小时。冷却后，用水(100 mL)稀释溶液且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。经NaSO干燥有机层且在减压下浓缩。通过硅胶层析(20% EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状的4-氯-6-甲基烟碱酸甲酯(0.1 g，0.539 mmol，22%产率)。LCMS (ESI) m/e 186.0 [(M+H), CHClNO的计算值为186.02]；LC/MS保留时间(方法E): = 1.75分钟。

报道二、

将3.26g（19mmol）4-羟基-6-甲基烟酸溶于氧氯化磷后回流2小时，冷却后蒸除多余的氧氯化磷。冰浴下，向残渣中加入30mL无水甲醇，混合液室温搅拌过夜。蒸除溶剂加水稀释后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-20%乙酸乙酯/石油醚）得3.23g（91%）白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.27(d,J=3.9Hz,2H),3.95(s,3H),2.59(s,3H);LCMS(ESI+)m/z186.1(M+H)+。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201380080835.6 基于芳基醚的激酶抑制剂

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201210530034.2 五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途