阿考替胺的作用

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【概述】

阿考替胺(Acotiamide，YM-443)，化学名为N-{2-〔双(1-甲基乙基)氨基〕乙基}-2-〔(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕噻唑-4-甲酰胺，CAS登记号为773092-05-0。它是由日本Zeria新药工业株式会社研制的一种新型M1、M2受体拮抗剂。2013年6月6日，由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出，率先批准上市，成为世界上首个功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)治疗药，本品被批准用于治疗FD引起的餐后饱胀、上腹胀、早饱。

【药理作用】

盐酸阿考替胺具有促进胃肠道动力的功效，对大鼠和狗餐后的胃窦运动都具有増强作用，阿考替胺在提高胃的收缩作用和动力潜能的基础上，还会对胃排空延迟有明显的改善作用。阿考替胺和伊托必利、莫沙必利及西沙必利相同可以增强胃窦蠕动，此外阿考替胺对患有FD的狗因为体内可乐宁（一种α2－肾上腺素受体激动剂）所诱导的动力不足和胃排空延迟具有很明显的改善作用。阿考替胺引起的餐后胃窦蠕动增强在使用毒蕈碱受体括抗剂阿托品预处理时被完全抑制。抗胆碱酯酶活性的体内实验显示阿考替胺在十二指肠的给药明显增强了乙酰胆碱引发的胃肠蠕动，正如使用乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明时观察到的效果一样。此外，在体外实验中发现阿考替胺通过十二指肠给药显著抑制了狗的胃窦中乙酰胆碱酯酶的活性。

阿考替胺对乙酰胆碱酯酶的抑制作用是有选择性及可逆的。不像伊托必利或莫沙必利，阿考替胺对多巴胺D2或血清素5-HT4受体没有亲和性，同时也没有西沙必利对也血管的副作用，阿考替胺对麻醉犬的心肌单项动作电位时程和QT间期均没有影响。这些结果证实了阿考替胺给药后经过消化道后，通过胆碱能途经抑制乙酰胆碱酯酶的活性且不会影响QT间期，发挥促胃动力作用且有很高的安全性。阿考替胺相比传统的促动力药在改善胃容纳障碍方面也具有很好地效果，可以增强胃底舒张，增加进食后胃的舒张面积，明显削弱FD患者的饱胀感。阿考替胺通过毒蕈碱受体枯抗作用和胆碱能抑制作用增强了肠神经元释放乙酰胆碱，从而提高胃排空和胃的住宿。阿考替胺基于它对M1和M2毒蕈碱受体括抗作用的亲和性，可部分增强乙酰胆碱的释放，同时它可以抑制乙酰胆碱酯酶的活性，两者作用相结合从而可以更好地发挥促胃肠动力的作用。最后，阿考替胺也可以通过调整脑肠轴中枢和外周的活动直接作用于肠道器官，并间接对中枢神经系统发挥一定的作用。

【制备方法】

1.(A+B)+C法首先分子片段A与片段B拼合得到关键中间体2-〔(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基〕-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯2，接着2再与片段C(N，N-二异丙基乙二胺)反应得到1(见图1)。

图1为(A+B)+C合成路线

（1）片段A为2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸3 1）以2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸3为起始原料，以甲苯为溶剂，浓硫酸做催化剂与亚磷酸三苯酯回流反应，得到中间体2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯4，收率为96%左右。接着加入三苯基硼酸酯，在甲苯中与片段B反应得到关键中间2，收率在96%左右。最后，2与片段C在氮气保护下，以甲苯为溶剂，100℃进行氨化反应，再成盐得到目标化合物1。该路线总收率达到85%左右。该路线收率较高，但是反应中需用到三苯基硼酸酯作为反应助剂，成本较高。合成路线(见图2)。

图2为以3为起始原料的合成路线（1）

2）以2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸3为起始原料，以二氯甲烷，甲苯等作为溶剂，吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，与三光气或双光气反应制得环状酸酐中间体5，中间体5不经纯化，与片段B以1，2-二氯乙烷为溶剂，回流条件下反应的得到2，两步总收率在81%～97%左右。最后2与片段C在二氧六环中，75℃条件下氨化最后成盐得到目标化合物1，收率在91～96%之间。该路线收率尚可，但是需要用到三光气和双光气等刺激性大，不环保的试剂来制备环状酸酐中间体，因此有待进一步使用环境友好的试剂进行替换，优化工艺。合成路线(见图3)。

图3为以3为起始原料的合成路线（2）

3）通过羟基保护基将3的2位羟基进行保护，将羧基成酰氯活化后再与片段B缩合，使反应活性提高，最后再脱保护。首先3与各种羟基保护基:三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、乙酰基、叔丁氧羰基等在甲苯等有机溶剂中反应得到2位羟基保护的中间体6，收率为85%～90%左右。接着与氯化亚砜反应成为酰氯中间体7后与片段B在甲苯中反应得到中间体8，中间体8与片段C以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在有机碱作为缚酸剂的条件下氨化反应，最后再脱除保护基得到目标化合物。该路线用到各种羟基保护试剂，价格不一，因此需进一步优化，选择收率高且价格廉价的保护试剂以适应工业化的生产。合成路线(见图4)。

图4为以3为起始原料的合成路线（3）

（2）1.2片段A为2，4，5-三甲氧基苯甲酸3 1）以2，4，5-三甲氧基苯甲酸10为起始原料，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)为缩合试剂，再加入片段B，反应一段时间后不经处理直接加入片段C，以N，N-二异丙基乙胺为缚酸剂，DMAP为催化剂反应后直接加入氯化氢异丙醇溶液，进行脱保护并成盐。该方法采用一锅法制备目标化合物，通过一步反应即可制得1。总收率在62%～69%左右，但是一锅法反应杂质较多，不利于工业化中的质量控制，合成路线(见图5)。

图5为以10为起始原料的一锅法合成路线 2）

以2，4，5-三甲氧基苯甲酸10为起始原料，使用氯化亚砜将羧基活化为酰氯中间体后与片段B在1，2-二氯乙烷中进行酰胺化反应得到中间体11，接着在二甲基乙酰胺(DMAc)中，150℃条件下与片段C进行氨化反应，最后在异丙醇-氯化氢体系中脱除2位甲氧基保护，并成盐酸盐得到目标化合物。该路线存在的缺陷是，脱甲氧基保护时选择性差，会产生很多无机产物，很难选择性的脱去2位羟基上的甲基。合成路线(见图6)。

图6为以10为起始原料的合成路线