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替莫西林的应用

发布日期:2018/10/18 10:58:53

【背景及概述】[1][2]

在耐药菌日益严重的今日,寻找一种对耐药的革兰阴性菌有效的新药是非常困难的。在过去的三十年里,没有一种拥有新作用机制、对耐药性的革兰阴性菌有效的药物提交上市,而这样的结果是非常令人失望的。为了应付目前的挑战,一些已被人遗忘地“老药”的使用结果却是令人鼓舞的,替莫西林就是一个很好的榜样。

替莫西林是由英国beecham制药公司开发的、于二十世纪80年代第一个上市的对多种β-内酰胺酶稳定的青霉素类抗生素。替莫西林是替卡西林在6α位引入了甲氧基的衍生物,由于甲氧基的存在,产生了较大的空间位阻,使得水分子无法向β-内酰胺环活性部位的进攻,避免了β-内酰胺环开环水解。

替莫西林具有良好的耐受性,与其它广泛使用的青霉素类抗生素相比,每日只需用药2次。替莫西林的分布体积在0.2左右,蛋白结合率在70%~80%之间;当剂量达到2g时,肾清除率可达到29.8ml/min,24h内尿中的回收率剂量为2g为68.1%。替莫西林注射后,在8h内,血药浓度仍可超过敏感菌MIC90的两倍以上,消除半衰期为4.5h。连续不断的滴注替莫西林,可以改善其药代动力学情况。

在水溶液中,替莫西林可以在几天时间内不发生降解,保持药物浓度在16mg/L以上。最近发现替莫西林的使用剂量可达到了每日6g,而不产生任何的不良反应,这些研究结果提示在使用过程中可以增加替莫西林的剂量。在确定不是铜绿假单胞菌感染的情况下,替莫西林代替碳青霉烯类抗生素,针对性治疗这类感染是完全可行的。替莫西林蕴藏着新的商机,它帮助临床医生们在面对复杂情况时,多获得一种选择。

【适应症】[3]

替莫西林临床用于敏感G-菌所致的尿路、呼吸道、胆道、软组织感染,以及败血症、腹膜炎、创口感染、脓肿、淋病等。

【规格】[4]

注射剂:每支0.5、1g。

【用法用量】[4]

肌注,成人一次0.5~1g,每日4次;静脉或静滴每日8~12g,分2~3次给予;重症者每日18~24g。儿童一日用量200~300mg/kg,婴儿一日用量225mg/kg,7日龄以下幼儿为每日150mg/kg,分次给予。

【药理作用】[3]

替莫西林为耐β-内酰胺酶半合成青霉素,抗菌谱包括除绿脓杆菌外的G-菌,尤其是对大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属和枸橼酸菌属等均有抑制作用。对β-内酰胺类抗生素耐药的肠杆菌属多数对本品仍敏感。

【药代动力学】[4]

替莫西林肌肉注射后2h可达血药浓度峰值,静注1g的高峰血清浓度为243μg/kg。PBP为85%。t1/2为4.5~5.4h,24h尿中排出量为给药量的81%。肾功能减退时将有积蓄现象,血清半衰期可延长至15~20h。

【不良反应】[4]

偶见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。大剂量给药可出现神经系统反应。个别病人可见嗜中性粒细胞减少或转氨酶升高。少数病人出现瘙痒等。

【注意事项】[4]

(1) 用前需做青霉素过敏试验,过敏者禁用。 

(2) 妊娠及哺乳期妇女、肾功能不全者慎用。 

【制备】[1]

替莫西林临床应用其钠盐形式,制备方法如下:

一种替莫西林钠的制备方法,其特征在于:用替卡西林钠为起始原料与卤代试剂 在甲氧基碱条件下反应,淬灭、后处理、冻干得到替莫西林钠。具体包括如下步骤:

1)替卡西林钠加入溶剂A搅拌溶解,即得替卡西林钠溶液;

2)将甲氧基碱与溶剂B、投入干燥的反应瓶中,冷却到-30℃~-60℃,滴加上述替卡西林钠溶液与卤代试剂的混合液,滴毕于-30℃~-60℃反应2~5小时,淬灭、后处理、冻干得到替莫西林钠;其中化合物替莫西林钠的收率50%~65%,纯度大于95%。其合成路线如下:

【主要参考资料】

[1] 张颖;马海斌;刘鹏;高国锐;王学斌;马元新;孙晓斌;李洪爽;郑良文.替莫西林钠的制备方法 CN201410170590.2,申请日2014-04-26

[2] 汪令, 赵经伟, 贾爱琼. 替莫西林的临床应用进展[J]. 国外医药: 抗生素分册, 2012 (3): 128-130.

[3] 新全实用药物手册

[4] 常用新药手册