奈达铂的制备
发布日期:2019/11/2 13:16:10
【背景及概述】[1][2]
自从1967年顺铂的抗癌活性被发现以来，铂类抗癌药物的研究和应用得到了迅速的发展。今天，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。1995年，世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅，排在第2位。另据统计，在我国医院抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70％-80％。顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者积极研究更好、更有效的铂类抗癌新药。在过去的30多年里，有几千个新的铂系列化合物参与了筛选，其中有几十个化合物进入临床研究。
奈达铂名为顺式-乙醇酸-二氨合铂，是日本盐野义制药公司开发的新一代铂类注射制剂，1995年6月在日本获准上市。奈达铂的英文名字为Nedaplatin，商品名为Nedaplait、Aqupla，因为其易溶于水和铂类化合物而命名。该药已经由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒。进入细胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质的形成。然后，断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与DNA结合而阻碍DNA复制，而发挥其抗肿瘤效果。
奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，其骨髓抑制的发生率为80％，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低。因此，奈达铂是一种广谱、高效、低毒的新一代铂类抗肿瘤新药，有较大的临床应用前景。
【适应症】[3]
主要用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌等实体瘤。
【规格】[3]
注射剂：10mg
【用法用量】[3]
临用前，用生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不应少于1小时，滴完后需继续点滴输液1000ml以上。推荐剂量为每次给药80～100mg/㎡，每疗程给药一次，间隔3～4周后方可进行下一个疗程。
【药理作用】[2]
奈达铂进入细胞内后，乙醇酸酯配位子的醇性氧与铂的结合被切断，生成铂与水结合的离子型。接着，一方面脱落的草酸根配位子，变得不安定，被解离，变化为各种的离子型，这些离子型与DNA结合。这样，本药通过与CDDP(顺铂)同样的线路同DNA结合，阻碍了DNA复制，从而具有抗肿瘤作用。而且，关于本药及CDDP(顺铂)同DNA的反应，结合碱的种类，两者被确认也完全一致。
【药代动力学】[2]
恶性肿瘤患者采用奈达铂以80n~ m2及100mg/m2的剂量，约60分钟进行静脉滴注后，采用原子分光光度法来测定血浆中总铂浓度，结果发现其为二室模型，AUC随着给药剂量相应增大而增大，a相的消除半衰期(Tl/2a)约为0．1～1小时，p相的消除半衰期(Tl/2p)约为2～13小时。在血浆中，奈达铂以游离的形式(蛋白非结合型)存在，游离型铂的p相的消除半衰期(Tl/2p)比总铂的短。
【不良反应】[5]
本品主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞、血小板、血色素减少；其它较常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振等消化道症状以及肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。
【药物相互作用】[3]
本品与其它抗肿瘤药（如烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素等）及放疗并用时，骨髓抑制作用可能增强。 与氨基糖苷类抗生素及盐酸万古霉素合用时，对肾功能和听觉器官的损害可能增加。
【注意事项】[3]
1. 本品应尽可能在具有肿瘤化疗经验的医师指导下使用，慎重选择患者，应具有应对紧急情况的处理条件。
2. 听力损害、骨髓、肝、肾功能不良，合并感染和水痘患者及老年人慎用。
3. 本品有较强的骨髓抑制作用，并可能引起肝、肾功能异常。
4. 应用本品过程中应定期经常检查血液、肝、肾功能并密切注意患者的全身情况，若发现异常应停药并适当处置。
5. 对骨髓功能低下及肾功能不全及应用过顺铂者，应适当降低初次给药剂量；本品长期给药时，毒副反应有增加的趋势，并有可能引起延迟性不良反应，应密切观察。
6. 注意出血倾向及感染性疾病的发生或加重。
7. 本品主要由肾脏排泄，应用本品过程中须确保充分的尿量以减少尿中药物对肾小管的毒性损伤。
8. 由于有报道应用速尿等利尿剂时，会加重肾功能障碍，听觉障碍，所以应进行输液等以补充水分。另外，饮水困难或伴有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等的患者应特别注意。对恶心、呕吐、食欲不振等消化道不良反应应注意观察，并进行适当的处理。
【制备】[4][5]
方法1：以顺式-二碘二氨合铂(II)为反应物，其分子式为[Pt(NH3)2I2]， 将其加入一定纯化水搅拌均匀并加热至50℃后，按次序加入乙醇酸银C2H3O3Ag和AgNO3 反应2-4小时，反应过程中[Pt(NH3)2I2]∶C2H3O3Ag∶AgNO3的摩尔比为1∶1∶1，滤出AgI 沉淀后，滤液以NaOH调节PH值至7，在60℃条件下继续反应2-4小时，将反应液浓缩，得奈 达铂固体。
方法2：顺二碘二氨合铂与硝酸银10-90℃反应0.5-8小时，过滤，将滤液置入由阳极(石墨 棒)和阴极(不锈钢板)组成的电解池中，调节电压0.6-3.0伏、电流5-200毫安，通电电解， 至阴极(不锈钢板)上析出的沉积物无明显增加，取出电极，过滤，向滤液中加入羟基乙酸 钠，调节pH至中性，于40-70℃反应3-10小时，减压浓缩，析晶，过滤、洗涤滤饼、干燥即 得。其中顺二碘二氨合铂与硝酸银反应摩尔比为1∶2，顺二碘二氨合铂与羟基乙酸钠反应摩尔 比为1∶1。
【主要参考资料】
[1] 管忠震， 徐瑞华. 奈达铂临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床， 2004， 31(13)： 774-780.
[2] 李汾， 李树业， 孟勇. 新一代铂类药物-奈达铂研究进展[J]. 现代肿瘤医学， 2004， 12(1)： 74-75.
[3] 注射用奈达铂说明书
[4] 丛艳伟；普绍平；朱泽兵；王庆琨；刘祝东；高传柱. 一种合成抗肿瘤药物奈达铂的方法2. CN200810058604.6 ，申请日2008-06-30
[5] 王浦海；高鹏；朱磊；陈宁；毛柯.一种奈达铂的制备方法. CN201110319271.X ，申请日 2011-10-20
