罗非昔布的制备

【背景及概述】^[1][2]

罗非昔布(rofecoxib)，化学名为4 -［4 -( 甲磺酰基) 苯基］-3 -苯基-2 -(5H) -呋喃酮，商品名为Vioxx，本品是一种选择性COX -2 抑制剂，用于治疗骨关节炎，控制成人锐痛和痛经，但胃肠道不良反应如溃疡、出血和穿孔等可显著减少。2004年9月30日，默沙东公司美国总部(默克公司)宣布了在全球范围内主动撤回络。这一决定是根据一项新的为期3年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(APPROVe研究，即VIOXX预防腺瘤性息肉)作出的。该项已被终止的研究是一项评估在曾患结肠直肠腺瘤的病人中万络 25 mg预防结肠直肠息肉再次复发的疗效的研究。

在该研究中，自治疗18个月后开始，与安慰剂相比，服用万络 的病人中发生确定的心血管事件如心脏病发作和中风的相对危险性增加。但PPROVe研究结果并未显示罗非昔布治疗头18个月内有任何心血管事件增加的危险，默沙东公司的这一决定引起了全球的关注。虽然罗非昔布由于心血管安全风险而撤市，但其优异的镇痛抗炎活性仍然具有很大的研究价值和广阔的应用前景，因此寻找具有更高药理活性或更低毒副作用的罗非昔布衍生物仍然具有重要的研究价值。

【适应症】^[3]

罗非昔布为非甾体抗炎药，是环氧化酶-2选择性抑制剂。临床用于骨关节炎、急性疼痛和原发性痛经。

【规格】^[3]

片剂：25 mg。

【用法用量】^[3]

口服：成人骨关节炎，每次12.5 mg，每日1次。剂量每日25 mg。 

成人急性疼痛及原发性痛经：每次25～50 mg，每日1次。可连服5天。

【药理作用】^[1]

在炎症组织中，罗非昔布能选择性地抑制COX一2，保持胃、肾中依赖COX.1的PGs合成，因而其抗炎镇痛作用强，胃、肾副作用较少，也不影响血小板聚集和血小板依赖COX-1的合成，对减轻胃肠出血的副作用更为有利。

【药代动力学】^[1]

罗非昔布的为2～3 h，有些人会出现吸收双峰现象，其平均生物利用度约为93％。由于本品在水性溶剂中溶解度较低，当剂量超过50 rng时，其c一和AUC增加比例很小。本品血浓度为0.05～25 rng·L 时，血浆蛋白结合率约为87％。罗非昔布主要在肝脏代谢。细胞色素P450基本上不参与本品的代谢。大部分药物以还原形或结合形代谢产物由尿排泄，<1％的药物以原形从尿排泄。本品能通过大鼠和家兔胎盘，也能透过大鼠的血脑屏障。

【不良反应】^[3]

常见有下肢水肿、体液潴留、高血压、上腹不适、恶心、胃灼热、消化不良、腹泻等，偶见口腔溃疡。

【药物相互作用】^[4]

1. 在服用华法林或其类似药物的病人开始本品治疗或调整本品用药剂量的最初几天应进行INR的监测。

2.  服用茶碱者开始本品治疗或调整本品治疗剂量时应适当监测茶碱血浆浓度。与其它经CYP1A2代谢的药物（如阿米替林、他克林、齐留通）存在潜在的相互作用。

3. 当本品与利福平同时使用时，应考虑使用本品最高推荐剂量。

4. 本品每日12.5mg、25mg和50mg用药7天对接受每周一次7.5～20mg氨甲喋呤治疗的类风湿性关节炎病人的血浆甲氨喋呤浓度AUC0～24h没有影响。

5. 当本品与血管紧张素转换酶抑制剂同时使用，降血压作用略有减弱。

6. 本品可与小剂量阿司匹林同时使用。

7. 药物相互作用研究表明，本品对下列药物的药代动力学无重要临床意义的影响：强的松/强的松龙、口服避孕药（乙炔雌二醇/炔诺酮35/1）或地高辛。抗酸药、甲氰咪胍和酮康唑对罗非昔布的药代动力学无重要临床意义的影响。

【注意事项】^[3]

1. 对本品过敏者、有活动性消化性溃疡或胃肠道出血、重度肝功能障碍、肌酐清除率小于30 ml/分的患者禁用。 

2. 孕妇、哺乳期妇女禁用。 

3. 老年患者增加剂量应谨慎

【制备】^[2][5]

硫代茴香醚197经付克反应得到甲硫基苯乙酮196，双氧水氧化得到1-(4-甲磺酰基苯基)-乙酮195，酮基α-位甲基溴代后与苯乙酸钠193进行偶联反应生成酮酯192，在二异丙胺基存在下发生缩合反应得到罗非昔布191。

方法2：苯甲硫醚经傅克乙酰化得1 -［4-(甲硫基)苯基］-乙酮(3)，化合物3 在冰醋酸中直接用双氧水氧化得1 -［4 -(甲磺酰基)苯基］-乙酮(4)，无需纯化，直接以溴素溴化，最后与苯乙酸缩合、环合生成COX -2 选择性抑制剂罗非昔布(1)。

【主要参考资料】

[1] 李芹, 王睿, 陈騉. 高选择性 COX-2 抑制剂罗非昔布撤市分析[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2005, 10(3): 259-264.

[2] 刘改枝，田效志，贾永艳，关延彬，张京玉. 罗非昔布的合成工艺优化. 广州化工,2018,15(46).

[3] 全科医生药物手册

[4] 药物合成分析

[5] 罗非昔布片说明书