茚虫威是噁二嗪类杀虫剂

【背景及概述】^[1][2]

粮食问题和环境问题是人类 21 世 纪面临的突出问题。自从 1939 年发现 DDT 具有杀虫活性以来，化学农药在控制病、虫、草等有害生物、提高粮食产量的同时，也带来了一系列的环境问题，并已引起世界范围的广泛关注，一批高毒农药品种正逐渐退出历史舞台。另一方面，由于农药的大量使用，有害生物对农药的抗性问题日益突出。在过去的 50年内，由于有机氯和有机磷等杀虫剂的大量使用，抗性昆虫种数几乎呈直线上升，截至 2002年，已有超过500 种昆虫对一类或多类杀虫剂产生了抗性。

因此，创制、开发高效、低毒、低残留的农药新品种以淘汰高毒、高残留农药和取代抗药性严重的农药品种已经成为农药工业的一个重要发展方向。一些农药新品种相继被开发成功，并陆续用于生产实践。其中，美国杜邦公司于上世纪末开发的嗯二嗪类杀虫剂茚虫威由于其作用机理完全不同于目前的各种杀虫剂，并且具有卓越 的杀虫活性以及对非靶标生物低毒的特点，已在美国、澳大利亚、中国等国家作为“ 降低风产品”登记注册，成为目前研究的热点和受到广泛关注的杀虫剂产品之一。噁二嗪类 (oxadiazine ) 杀虫剂是美国杜邦(D uPont) 公司上世纪末开发的新型钠通道阻断型杀虫剂。

茚虫威 [indoxacarb，商品名称：Ammate (全垒打，30％水分散粒剂)、A vatar~ (安打，l5 ％悬浮剂)、Avaunt@ (在果树和蔬菜上销售)、Stew ard~ (在棉花上销售) ] 是噁二嗪类杀虫剂的一个典型代表，也是个商业化 (最初上市的为消旋体，新上市的为一富集体) 的钠通道阻断型杀虫剂，其化学名称为 S-7 -氯-2，5-二 氢-2 -[[(甲氧羰基) [4 - (三氟甲氧基) - 苯基 ] 氨基 ] 羰基 ] 茚并[1，2 -e ] [1，3，4 ] 噁二嗪-4 (3H ) -羧酸甲酯。尽管研究表明，茚虫威作用机制独特，不同于现有任何其他各类杀虫剂，但从生物学角度出发，昆虫对杀虫剂产生抗性是一种胁迫进化现象，它是伴随着杀虫剂对昆虫的选择作用而出现的，包括茚虫威在内的任何一种新型杀虫剂都存在产生抗性的可能性。

【应用】^[2]

茚虫威是个商品化的噁二嗪类杀虫剂。室内生物测定和田间药效试验表明，茚虫威对棉铃虫、烟芽夜蛾、小菜蛾、菜青虫、甜菜夜蛾、粉纹夜蛾、蓝夜蛾、苹果蠹蛾等几乎所有重要农业鳞翅 目害虫都有卓越的杀虫活性，对小绿叶蝉、马铃薯叶蝉、桃蚜、马铃薯甲虫等部分同翅目和鞘翅目害虫也有一定的效果。利用高效液相色谱和质谱分析技术对H c 标记的茚虫威在鳞翅 目昆虫的体 内代谢研究发现，茚虫威能够被鳞翅目昆虫迅速转化为 N -去甲氧羰基代谢物(DCJW )，这种转化主要发生在中肠和脂肪体部位，并且能被酯酶抑制剂对氧磷 和脱叶磷 (DEF ) 所抑制，推测相关催化酶可能是一种酯酶。进一步的研究发现，茚虫威的这种代十转化在不同昆虫之间存在差异，与非鳞翅目昆虫相比，大部分鳞翅目幼虫在给药后不到 4 h 就能够迅速将 90 的茚虫威转化为D CJW，并且 与茚虫威相比，DCJW 更能有效阻断烟草天蛾幼虫腹部运动神经元的合动作电位，推测茚虫威在不同昆虫中的活化代谢速率与其杀虫活性和选择性相关，这 也 是茚虫威对哺乳动物和其他非靶标生物低毒的原因。

【作用机制】^[2]

以体外培养的胚鼠大脑皮质神经元为材料，利用膜片钳全细胞记录技术研究了茚虫威及其活化代谢物 DCJW 对哺乳动物烟碱型乙酰胆碱受体的作用，结果发现 1 mnol/L 和10 mmol /L 茚虫威对乙酰胆碱诱导快速衰减 电流的峰值抑制率分别达到 46.8 和 15.7，IX；JW 也具有相似的作用，但强度低于茚虫威，表 明哺乳动物神经元烟碱型乙酰胆碱受体可能是茚虫威的一个作用靶标。这也是 目前茚虫威作用于乙酰胆碱受体的唯一报道。然而，在以大鼠背根神 节神经元 为材料的试验中，发现茚虫威和 DCJW 能缓慢阻断河豚毒素敏感型(TTX-S )和河豚毒素不敏感型 (TTXR ) 钠离子通道，这种阻断作用具有电压依赖性并且失活态钠离子通道对茚虫威和 IX；JW 具有更高的亲和力。随后研究发现，茚虫威和 ECJW 在给药25 m in后，对 TTXR 钠电流的抑制中浓度分别为 10.7 mmol /L 和 0.8 mmol/L，表明 DCJW 具有更强的阻断作用。进一步对在 非洲爪蟾卵母细胞中表达的大鼠 4 种钠离子通亚型Na(v) 1.2a、Na(v )1.4、Na(v) 1.5 和Na (v ) 1.8 的研究发现，这 4 种钠离子通道亚型对茚虫威和1 X；JW 具有不同的敏感性。在昆方面，以美洲大蠊背侧不成对中间神经元为材料，利用电压钳技术对 D CJW 的神经毒理学研究发现，I X；JW 对钠电流峰值呈浓度依赖性抑制，抑制中浓度为 28 nm ol/L，比局部麻醉药利多卡因低 1 000 倍，比河豚 毒素高 10 倍，但对内向钙电流和外向钾电流无影响，表明 BCJW 对钠离子通道具有阻断作用。

【制备】^[3]

茚虫威中含有一个手性中心，其中只有 S体具有生物活性，因而手性合成 S体是一个重要的目标。合成中间体羟基甲氧羰基茚酮 (14 ) 是茚虫威制备过程中的关键步骤，该步反应不对称选择性的高低直接影响终产品茚虫威的对映体过量值 ( ee 值) 及其杀虫活性。

【主要参考资料】

[1] 王建军; 董红刚. 新型高效杀虫剂茚虫威毒理学研究进展. 2009. PhD Thesis.

[2] 刘长令. "新型高效杀虫剂茚虫威." 农药 42.2 (2003): 42-44.

[3] 丁宁, 孟庆伟, 赵伟杰, & 苗蔚荣. (2005). 口恶二嗪类杀虫剂茚虫威的研究进展. 农药学学报, 7(2), 97-103.