4-甲基-2-(1,1,1-三氟-2-二甲基-2-乙基)吡啶的制备方法

背景及概述^[1]

4-甲基-2-(1,1,1-三氟-2-二甲基-2-乙基)吡啶是一种有机中间体，可由2-乙酰基-4-甲基吡啶为原料通过四步反应制备得到。

制备^[1]

4-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)吡啶(b)的制备

向溶于1LDMSO中的乙酸钠(96.0g，117mmol，1.0当量)的微细白色悬浮液中添加2-乙酰基-4-甲基吡啶(158g，117mmol，1.0当量)。再以另一0.5L DMSO稀释后，历时75分钟添加三甲基三氟甲基硅烷(375g，264mmol，2.2当量)。在添加期间，将反应容器置于10℃的冷却浴中以保持介于20至25℃之间的内部温度。在室温下，搅拌所得黑色悬浮液整夜，然后，藉由历时20分钟小心添加1.5L水中止反应。在加水期间，将反应容器置于-5℃的冷却浴中以保持介于10至25℃之间的内部温度。在室温下搅拌45分钟后，混合物以3L乙酸乙酯稀释及再搅拌15分钟。相分离，及水层以2L乙酸乙酯萃取。合并的有机相以3L饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤及真空浓缩，从而产生346g(106%，藉由HPLC的88.6面积%)呈棕色强烈气味的油的三氟甲基化合物(b)。

1,1,1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(c)的制备

在室温下，向溶于1.5L MeOH中的4-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)吡啶(b)(346g，125mmol，1.0当量)的溶液中添加固体K2CO3(344g，249mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得米色悬浮液1小时，然后透过滤纸过滤。真空浓缩滤液，以产生固体、强烈气味的残质。将残质溶于1L乙酸乙酯中并以水(2×1L)洗涤。在MgSO4上干燥及过滤，真空浓缩后，提供呈油状物的252g(98%)醇(c)。

甲磺酸1,1,1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-酯(d)的制备

向在0℃的NaH(60%溶于矿物油中，23.4g，585mmol，1.5当量)溶于1L THF中的悬浮液历时34分钟滴加1,1,1-三氟2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(c)(80g，390mmol，1.0当量)溶于200mlTHF中的溶液。出现气体逸出，及反应混合物变为棕色。将反应温度升至40℃及在40℃下搅拌45分钟，此时气体停止逸出。在冷却至室温后，历时30分钟滴加甲磺酰氯(45.6ml，585mmol，1.5当量)溶于50ml THF中的溶液。内部温度升至36℃，及反应混合物变为淡棕色悬浮液。将反应混合物升温至40℃及在该温度下搅拌15分钟，然后冷却至室温及进一步搅拌整夜。在冰浴中冷却下，小心添加750ml水而中止反应。在室温下，搅拌所得棕色双相混合物30分钟，然后相分离。水层以750ml乙酸乙酯萃取，及合并的有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤。在MgSO4上干燥，过滤及真空浓缩，从而产生米色固体。将残质再次溶于300ml乙酸乙酯中，以产生浑浊溶液，然后经过硅胶(120g)填料过滤，及利用600ml乙酸乙酯洗脱。真空浓缩，产生米色固体，其在回流下再次溶于400ml庚烷及150ml乙酸乙酯中。在烧结漏斗上趁热过滤后，产物在0℃下结晶。藉由过滤收集晶体，以8:3的冷庚烷/乙酸乙酯(2×80ml)洗涤及干燥(50℃，10毫巴)整夜，从而产生94.0g(85%)呈白色晶体的甲磺酸酯(d)。

4-甲基-2-(1,1,1-三氟-2-二甲基-2-乙基)吡啶(1)的制备

向在10℃下的溶于60ml环己烷中的甲磺酸1,1,1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-酯(d)(5.68g，20.1mmol，1.0当量)的悬浮液历时15分钟滴加溶于己烷中的AlMe3(2.0M，15.0ml，30mmol，23.0当量)。反应升温至室温及在室温下搅拌3小时。混合物藉由小心加入100ml0℃水而中止反应及在室温下搅拌15分钟。在细胞植绒(Cellflock)塞中过滤及以乙酸乙酯洗脱后，相分离。水层以乙酸乙酯萃取，及合并的有机相以水及饱和NaCl水溶液洗涤。在Na2SO4上干燥后，过滤及真空浓缩，产生呈浅棕色的油，其藉由硅胶层析(己烷/TBME=9:1)而纯化，从而产生1.15g(28%)呈无色油的所需化合物(1)。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2012117071, 07 Sep 2012