色瑞替尼---一个具有ALK、ROS1双重抑制活性的TKI

间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1基因重排是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要分子亚型。这些驱动基因的发现为高活性治疗干预创造了新的潜力。克唑替尼作为第1代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，对于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌疗效显著，第2代已上市的ALK抑制剂包括有色瑞替尼、艾乐替尼和布格替尼对于克唑替尼耐药或不能耐受的ALK阳性NSCLC尤其脑转移病灶具有一定优势。对于ROS1重排，至今克唑替尼是唯一可用于ROS1阳性晚期NSCLC治疗的ALK酪氨酸激酶抑制剂，色瑞替尼由诺华制药公司研究与开发，于2014年4月被美国FDA批准上市，随着近些年的临床研究，色瑞替尼还有那些新应用的探索，其对ROS1重排的NSCLC是否也具有应用价值呢，带着这些问题今天就和大家分享一下有关色瑞替尼的一些临床研究。

研究显示，色瑞替尼（Ceritinib）对ALK阳性肿瘤细胞的抑制作用是克唑替尼的20倍，可作用于对克唑替尼耐药的肿瘤细胞。其敏感的克唑替尼耐药突变靶点为L1196M、G1269A、S1206Y、I1171T等，对G1202R、F1174C不敏感[1]。ASCEND-1研究（Ⅰ期）[2]确定的耐受剂量（maximum tolerateddose，MTD）为 750 mg/d。进一步研究显示，色瑞替尼对既往接受过和未接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者的 ORR 分别为 56.4%（95% CI：48.5~64.2）和72.3%（95%CI：61.4~81.6），中位 PFS 分别为6.9 个月（95%CI：5.6~8.7）和 18.4 个月（95%CI：11.1~不可评估）。在94例确诊为脑转移的患者中，色瑞替尼对既往接受和未接受克唑替尼治疗的颅内肿瘤控制率分别为 65.3%（49/75；95%CI：53.5~76.0）和 78.9%（15/19；95%CI：54.4~93.9）。而在PRO-FILE 1001 研究中，克唑替尼治疗 NSCLC 患者的ORR 和中位 PFS 分别为60.8%（95%CI：52.3~68.9）和9.7个月（95%CI：7.7~12.8）。根据PROFILE 1005和1007研究显示，在脑转移靶病灶经治/未治患者中，克唑替尼在中枢神经系统的总体缓解率仅为18%~33%。色瑞替尼用于未接受过克唑替尼治疗患者的疗效优于接受过克唑替尼治疗的患者。而在既往接受过克唑替尼治疗的患者中，色瑞替尼仍可获得ORR 56.4%和中位PFS 6.9个月，显示出其对克唑替尼耐药患者仍具有较好疗效。因此，色瑞替尼对于克唑替尼耐药或初次治疗，以及脑转移的患者都具有良好的治疗效果。

AS-CEND-2 研究（Ⅱ期）[3]选取140例既往接受过一种含铂类方案治疗且克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC 患者，其中位持续治疗时间为 8.8 个月。20例基线有可测量颅内病灶的患者，其颅内疾病控制率（disease control rate，DCR）为 80%（95%CI：56.3~94.3）。AS-CEND-3 研究（Ⅱ期）[4]选取124例化疗后疾病进展且未经ALK 抑制剂治疗的晚期ALK 阳性NSCLC患者，其总 ORR 为 63.7%，其中，基线有脑转移患者的ORR为58%，无脑转移患者的ORR为67.6%，中位 PFS 为 11.1 个月。

目前，两项Ⅲ期临床研究分别评估了色瑞替尼与一线含铂标准方案及与二线标准化疗的疗效对比。ASCEND-4 研究（Ⅲ期）[5]对376例患者接受色瑞替尼治疗与标准化疗方案一线治疗的结果进行比较，结果显示，色瑞替尼组的中位 PFS 明显长于化疗组（16.6 vs 8.1个月，HR=0.05，P﹤0.001），且 ORR 更佳（72.5%vs26.7%）。在亚组分析中，无脑转移患者且接受色瑞替尼治疗患者的中位PFS长于化疗组（26.3 vs 8.3个月），有脑转移且接受色瑞替尼治疗患者的中位 PFS 和颅内 ORR 优于化疗组（10.7vs6.7个月；72.7% vs 27.3%），使得 FDA 优先评审色瑞替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗的特效药物。AS-CEND-5研究[6]（Ⅲ期临床试验）评估色瑞替尼和二线标准化疗药物的疗效对比。纳入的患者为年龄大于18岁的曾接受化疗和克唑替尼治疗进展的ALK重排的IIIB或IV期非小细胞肺癌患者（至少有一个可测量病灶）213例，PS评分0-2分。随机分为色瑞替尼组115例（色瑞替尼750mg口服、qd、21为一个疗程）和化疗组113例（接受培美曲塞500 mg/m2化疗者40例，接受多西紫杉醇75 mg/m2化疗者73例，每21天一个疗程），化疗组患者疾病进展可以跨入到色瑞替尼组，以PFS为主要研究终点。研究结果显示色瑞替尼组比化疗组显著延长PFS（5.4vs 1.6 个月[95% CI 4.1-6.9]），而且治疗相关的严重不良事件在两组相似，该项研究表明色瑞替尼相比克唑替尼治疗失败后的二线化疗是更优的选择。

ROS1重排是非小细胞肺癌的一种特殊的分子亚型，克唑替尼是目前唯一用于ROS1阳性NSCLC治疗的ALK酪氨酸激酶抑制剂。一项开放的、多中心的Ⅱ期临床研究[7]评估了色瑞替尼用于ROS1重排的非小细胞肺癌的疗效和安全性，从2013年6月到2016年2月共筛选招募了32例通过荧光原位杂交诊断ROS1重排阳性的晚期非小细胞肺癌患者，给予色瑞替尼750mg口服，每日一次。主要研究终点是客观缓解率，次要研究终点是疾病控制率、反应持续时间、无进展生存期、总生存期以及毒性反应。在数据截止时，中位随访时间为14个月，18例（56%）患者停止了治疗。客观反应率为62%（95% CL，45%～77%），其中包括1例CR，19例PR，反应持续时间为21个月（95%CL，17-25个月），DCR为81%（95% CI，65%～91%）。中位PFS为9.3个月（95% CI，0-22个月）。中位OS为24个月（95% CI，5-43个月）。在8例有基线脑转移的患者5例得到控制。所有治疗的患者中最常见的不良事件（多数为1级或2级）为腹泻（78%）、恶心（59%）和厌食（56%）。研究结果认为色瑞尼替对于ROS1重排的非小细胞肺癌患者具有非常有效的临床活性，而且相对于既往的多线化疗治疗方式更是具有优势。

综上研究告诉我们，色瑞替尼对于克唑替尼耐药或初次治疗，以及脑转移的ALK 阳性 NSCLC患者都具有良好的治疗效果，有望成为ALK阳性NSCLC一线治疗药物，而且对于ROS1阳性NSCLC患者显示出了良好的治疗效果及应用价值。

参考文献：

[1] Friboulet L, Li N, Katayama R, et al. The ALK inhibitor ceritinibovercomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer[J]. CancerDiscov, 2014, 4(6): 662-673.

[2] Kim DW, Mehra R, Tan DS, et al. Activity and safety of ceritinib inpatients with ALK- rearranged non- small- cell lung cancer (ASCEND-1): updatedresults from the multi-centre, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol,2016, 17(4): 452-463.

[3] Mok T, Spigel D, Felip E, et al. ASCEND-2: a single-arm,open-label,multicenter phase II study of ceritinib in adult patients (pts) with ALK-rearranged (ALK + ) non- small cell lung cancer (NSCLC) previously treated withchemo-therapy and crizotinib (CRZ) [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(15 Suppl): 8059.

[4] Felip E, Orlov S, Park K, et al. ASCEND-3: A single-arm,open-label,multicenter phase II study of ceritinib in ALKi-naïve adult patients (pts) withALK- rearranged (ALK + )non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Digestion,2015,90(3): 208-217.

[5] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versusplatinum-based chemotherapy in advanced ALK-rear-ranged non- small- cell lungcancer (ASCEND- 4): a randomised, open- label, phase 3 study[J]. Lancet, 2017,389(10072): 917-929.

[6] Shaw Alice T, Kim Tae Min, et al. Ceritinib versus chemotherapy inpatients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously givenchemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label,phase 3 trial[J]. Lancet Oncol.2017V18N7:874-886.

[7]Lim Sun Min, Kim Hye Ryun, et al. Open-Label,Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell LungCancer Harboring ROS1 Rearrangement[J].J Clin Oncol.2017V35N23:2613-2618.