3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

3-氨基哌啶二盐酸盐是一种有机中间体，它光学纯(R)-和(S)-3-氨基哌啶都是用于制备活性化合物例如中枢神经系统受体的拮抗性配体的有价值的构件。(R)-3-氨基哌啶还已知是用于合成二肽基肽酶-4抑制剂诸如阿格列汀(alogliptin)和利格列汀(linagliptin)，以及蛋白激酶抑制剂的关键中间体。

制备^[1]

将157g外消旋3-哌啶甲酸乙酯和53g水合肼在80℃搅拌过夜。将溶液冷却至室温，并用280gTBME逐步稀释。将得到的混悬液搅拌1小时。经抽滤分离外消旋的3-哌啶甲酰肼(123g)，并在50℃干燥，为白色晶状固体。熔点：111℃

在冷却下(冰/盐)，向36g(250mmol)外消旋3-哌啶甲酰肼的125ml水溶液中，加入45ml(500mmol)浓盐酸。在0℃，用30min将25.1g亚硝 酸异戊酯(300mmol)加入，并在相同温度下，再搅拌30min。HPLC显示完 全转化成所需的叠氮化物，无原料剩余。经10min，将混合物经滴加倒入 500ml热(80℃)水中。再继续煮沸60min。将溶液冷却至室温，加入浓盐 酸(40ml)，并将溶液浓缩成粘稠物质。加入水(100ml)，并将溶液再浓缩。加入异丙醇(100ml)，并将溶液再浓缩。将残留物溶解于热甲醇(50ml)中。在激烈搅拌下，向冷却的甲醇溶液中，滴加丙酮(100g)。

分离沉淀的3-氨基哌啶二盐酸盐(40g湿产品)，并在减压下，用两份(50 ml每份)异丙醇，经共沸蒸馏干燥。加入热甲醇，并将混悬液在室温下搅 拌过夜。将混悬液用70g丙酮稀释，并经过滤分离固体物。得到33.2g(192 mmol，相应于77％产率)3-氨基哌啶二盐酸盐，为白色粉末。化学纯度(HPLC) 是98.7％，含水量0.046％(经卡尔费歇尔滴定测定的)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201480009307.6 对映体富集的3-氨基哌啶的制备方法