β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，你了解多少？

革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。

抑酶活性

临床上常用的β‐内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。

• 前三者均含有β‐内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β‐内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。

• 阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β‐内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β‐内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β‐内酰胺酶。阿维巴坦还对D类酶中的OXA‐48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA‐48。

• 法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A 类、C 类β‐内酰胺酶，但对包括OXA‐48在内的D类碳青霉烯酶无抑制作用。

抗菌作用

9种主要的β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。对各种细菌详细的抗菌活性参见表1。

表1 β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌作用 

呼吸系统疾病应用

1. 社区获得性肺炎（CAP）

主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。

阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治疗方案。阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症CAP的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯。

有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗。

2. HAP和呼吸机相关性肺炎（VAP）

常见病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。

（1）HAP非危重症患者如果没有耐药危险因素可以选用酶抑制剂复方制剂的单药治疗；如阿莫西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦等。

（2）如果有耐药危险因素，通常需要抗铜绿假单胞菌β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦）。

（3）如果为重症患者，则一开始就应该考虑联合治疗。VAP通常认为就是重症患者，关键为是否存在耐药菌感染的危险因素：没有危险因素者采用酶抑制剂复方制剂如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦；如果存在耐药危险因素，则应开始时即采用联合治疗方案。

3. 吸入性因素

对于社区发病的无耐药菌高危因素的吸入性肺炎患者，需要覆盖链球菌及厌氧菌，可以考虑选择阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等。

对于HAP中有吸入因素的患者，抗菌药物选择时应该遵循HAP的治疗原则并强调对厌氧菌的覆盖，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作为重要选择。

4. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）

（1）复杂慢阻肺

以肠杆菌科细菌及产β-内酰胺酶细菌为主。对于无铜绿假单胞菌感染风险的复杂性慢阻肺，可以使用阿莫西林/克拉维酸；对于有铜绿假单胞菌感染风险的患者，可以使用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂合剂。

（2）AECOPD铜绿假单胞菌感染治疗

指南推荐酶抑制剂复方制剂包括哌拉西林/他唑巴坦（4.5g，q8h或q6h，静脉滴注），头孢哌酮/舒巴坦（3g，q8h，静脉滴注）。

（3）AECOPD鲍曼不动杆菌感染治疗

对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，推荐根据药敏结果选择抗菌药物，且推荐联合用药、较大药物剂量使用、延长疗程、根据药代动力学/药效学理论指导合适的给药方案。联合治疗方案包括舒巴坦及其合剂，如头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦。舒巴坦剂量为6g/d，甚至8g/d，分3~4次给药，充分的剂量、延长输注时间并与其他药物联合治疗。

（4）AECOPD嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗

头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸可用于嗜麦芽窄食单胞菌敏感株所致感染的治疗，耐药率分别为12.3%和22.6%。

指南推荐的联合用药方案可包括替卡西林/克拉维酸（3.2g，q4h或q6h，静脉滴注），或头孢哌酮/舒巴坦（3.0g，q8h，静脉滴注，难治性或可增量至3g，q6h）。

（5）AECOPD产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌抗感染治疗

可使用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂。指南推荐使用：头孢哌酮/舒巴坦（3.0g，q8h），哌拉西林/他唑巴坦（4.5g，q8h或q6h），阿莫西林/克拉维酸（1.2g，q8h或q6h，静脉滴注） 

不良反应 

在对155例由β-内酰胺酶抑制剂复合制剂致不良反应的分析认为，抑制剂复合制剂引起的不良反应中，最多的是全身损害，其中最突出的是过敏性休克（共66例），其他损害依次为皮肤及附件损害、血液系统、心血管系统、呼吸系统、神经系统、消化系统、泌尿系统、生殖系统。不良事件临床表现类型具体见表2。

表2 不良事件累及的器官，系统分类和主要临床表现 

参考文献：

 [1] 《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识》编写专家组.β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识(2020年版)[J].中华医学杂志,2020,100(10):738-747.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200202-00178.

[2] 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识编写组.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识[J].国际呼吸杂志,2019,39(17):1281-1296.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2019.17.001.

[3] 吴聪菊.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂致不良反应155例分析[J].中国医院用药评价与析,2008,8(4):301-303.DOI:10.3969/j.issn.1672-2124.2008.04.023.