(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮的合成方法

背景及概述[1]

(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮又叫5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，是合成达格列净的关键中间体。达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，是个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。

制备^[1-2]

报道一、

250mL三颈瓶中依次加入15g 5-溴-2-氯苯甲酸(0.064mol)、100mL二氯甲烷以及0.5mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混匀。20～30℃条件下，向搅拌均匀的混合物中滴加8.1g草酰氯(0.064mol，1.0eq)，所得混合物室温搅拌过夜。反应液转移至250mL圆底烧瓶中，于35～45℃减压浓缩至干，加入50mL二氯甲烷溶解浓缩所得浆状物，溶清液即为5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液，备用。

250mL三颈瓶中依次加入7.8g苯乙醚(0.064mol,1.0eq)和50mL二氯甲烷，搅拌混匀，混合液冷却至-5℃。向冷却后的混合液中分3批加入8.9g三氯化铝(0.067mol，1.05eq)，-5℃搅拌0.5小时。然后将上述备用的溶清液滴加至反应混合物中，所得混合物升温至0～10℃搅拌1小时。取少量反应液用水淬灭后进行HPLC检测，检测结果显示化合物3和化合物4在反应液中的比例分别为86.3％和12.8％。

HPLC结果显示5-溴-2-氯苯甲酸反应完毕后，向反应液中滴加50mL饮用水淬灭反应。水层分出，水层用100mL×2二氯甲烷反萃取两次。合并二氯甲烷层，依次用100mL 1N盐酸溶液洗涤二氯甲烷层两次，100mL1N氢氧化钠溶液洗涤二氯甲烷层两次，100mL饮用水洗涤二氯甲烷层一次，100mL饱和食盐水洗涤二氯甲烷层一次。

洗涤后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，并转移至500mL圆底烧瓶中，于35～45℃减压浓缩至干。浓缩物中加入100mL乙醇，升温至50～60℃搅拌1小时，再降温至室温搅拌1小时，再降温至0～10℃搅拌1小时。过滤，用10mL预冷的乙醇洗涤滤饼。滤饼于50～60℃减压干燥得白色粉末，即化合物3，即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮，共计13.1g，摩尔收率60.4％(专利报道收率为58％)，HPLC纯度96.9％。

报道二、

5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法，在烧瓶中依次加入氯化亚砜24g(0.2mol)、DMF0.1ml、5-溴-2-氯苯甲酸23.5g(0.1mol)，搅拌升温回流4h，反应结束后，60℃下减压蒸馏除净氯化亚砜，得黄色固体5-溴-2-氯苯甲酰氯粗品25.1g(收率99％)；

直接加入二氯甲烷100ml搅拌溶解后，降温至-20℃～-25℃，加入硅胶负载的三氯化铝66g(负载量为1.6mmol/g，共0.105mol)，控制体系真空度-0.05MPa下，静置滴加苯乙醚13.4g(0.11mol)反应2h，过滤，用40ml二氯甲烷浸泡洗涤滤饼后合并至滤液，再依次用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤后，蒸除溶剂；所得固体用4倍体积的乙醇和水的混合溶剂(乙醇和水体积比为3:2)进行重结晶，干燥后得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮31.1g(总收率91.8％,HPLC纯度99.88％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011006234.9 一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用

[2] [中国发明] CN201911337870.7 一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法