(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法

背景及概述^[1]

(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺是一种有机中间体，可由2-甲基丙烷-2-醇为原料通过五步反应制备得到。

制备^[1]

步骤1.(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]氧杂环丁烷(C38)的合成。

将该反应以大致相同的规模的三个批次进行。将2000L玻璃衬里的反应器中充入2-甲基丙烷-2-醇(774.7kg)。经由固体添加漏斗添加叔丁醇钾(157.3kg，1402mol)，并将混合物搅拌30分钟。然后以相同的方式添加三甲基碘化亚砜(308.2kg,1400mol)，并且将反应混合物在55℃下加热至65℃，持续2至3小时，之后按5至20kg/小时的速率添加(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷(92.1kg,561mol)。在将反应混合物在55℃至65℃下保持25小时后，将其冷却至25℃至35℃，并且通过硅藻土(18.4kg)过滤。将滤饼用叔丁基甲基醚(3x340kg)润洗，并将合并的滤液转移至5000L反应器中，用纯化水(921kg)处理，并且在15℃至30℃下搅拌15至30分钟。然后使用氯化钠(230.4kg)在纯化水(920.5kg)中的溶液将有机层洗涤两次，并且在减压(≤-0.08MPa)下在≤45℃下浓缩。添加正庚烷(187kg)，并将所得混合物在减压(≤-0.08MPa)下在≤45℃下浓缩；使用硅胶色谱法(280kg)将有机相进行纯化，其中氯化钠(18.5kg)在柱的上部。使用正庚烷(513kg)将粗物质加载到柱上，然后用正庚烷(688.7kg)和EtOAc(64.4kg)的混合物洗脱。将三个批次合并，提供呈85％纯的淡黄色油状物的C38(189.7kg，906mmol，54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d),仅C38峰:δ7.40-7.32(m,4H),7.32-7.27(m,1H),4.98(dddd,1H),4.72-4.55(m,4H),3.67(dd,1H),3.62(dd,1H),2.72-2.53(m,2H)。

步骤2.(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲醇(C39)的合成。

在3000L不锈钢高压釜反应器中，通过添加漏斗将10％钯碳(30.7kg)添加至85％纯的C38(来自先前的步骤；185.3kg，884.8mol)在THF(1270kg)中的10℃至30℃溶液里。将添加漏斗用纯化水和THF(143kg)润洗，并且将润洗液添加至反应混合物。在将反应器内容物用氮气吹扫后，类似地用氢气吹扫，使压力增加为0.3至0.5MPa，然后排气至0.05MPa。将该氢气吹扫重复5次，之后使氢气压力增加为0.3至0.4MPa。然后将反应混合物加热至35℃至45℃。13小时后，在此期间使氢气压力维持在0.3至0.5MPa，将混合物排气至0.05MPa，并且通过将压力增加为0.15至0.2MPa然后排气至0.05MPa，用氮气吹扫五次。在将混合物冷却至10℃至25℃后，将其过滤，并且将反应器用THF(2x321kg)润洗。将滤饼用该润洗液浸泡两次，然后过滤；在≤40℃下进行减压下的浓缩(≤-0.06MPa)，得到在THF(251kg)中的C39(62.2kg，706mol，80％)。

步骤3.(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(C40)的合成。

将4-(二甲基氨基)吡啶(17.5kg，143mol)添加至含有在THF(251kg)中的C39(来自先前的步骤；62.2kg，706mol)和在二氯甲烷(1240kg)中的三乙胺(92.7kg，916mol)的10℃至25℃溶液里。30分钟后，按20至40分钟的间隔分批添加对甲苯磺酰氯(174.8kg，916.9mol)，并将反应混合物在15℃至25℃下搅拌16小时和20分钟。添加纯化水(190kg)；搅拌后，将有机层用碳酸氢钠水溶液(使用53.8kg碳酸氢钠和622kg纯化水制备)洗涤，然后用氯化铵水溶液(使用230kg氯化铵和624kg纯化水制备)洗涤。在用纯化水(311kg)最终洗涤后，将有机层通过已经用硅胶(60.2kg)预装载的不锈钢Nutsche过滤器过滤。将滤饼用二氯甲烷(311kg)浸泡20分钟，然后过滤；将合并的滤液在减压下(≤-0.05MPa)和在≤40℃下浓缩直到剩余330至400L。然后在15℃至30℃下添加THF(311kg)，并且以相同的方式将混合物浓缩至终体积为330至400L。重复THF添加和浓缩，再次达到体积为330至400L，得到C40(167.6kg，692mmol，98％)在THF(251.8kg)中的淡黄色溶液1H NMR(400MHz,氯仿-d),仅C40峰:δ7.81(d,2H),7.34(d,2H),4.91(ddt,1H),4.62-4.55(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.14(d,2H),2.75-2.63(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.44(s,3H)。

步骤4.(2S)-2-(叠氮基甲基)氧杂环丁烷(C41)的合成。

在3000L玻璃衬里的反应器中，在10℃至25℃下，将N,N-二甲基甲酰胺(473kg)、叠氮化钠(34.7kg，534mol)和碘化钾(5.2kg，31mol)合并。添加在THF(125.4kg)中的C40(83.5kg，344.6mol)，然后将反应混合物加热至55℃至65℃，持续17小时和40分钟，之后将其冷却至25℃至35℃，并且将氮气从底阀冒泡15分钟。然后添加叔丁基甲醚(623kg)和纯化水(840kg)，并将所得水层用叔丁基甲醚(312kg和294kg)萃取两次。将合并的有机层用纯化水(2x419kg)洗涤，同时保持温度在10℃至25℃，得到在以上有机层(1236.8kg)的溶液中的C41(31.2kg，276mol，80％)。

步骤5. (S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(C42)的合成。

在3000L不锈钢高压釜反应器中，通过添加漏斗将10％钯碳(3.7kg)添加至C41(来自先前的步骤；1264kg，31.1kg，275mol)在THF(328kg)中的10℃至30℃溶液里。将添加漏斗用THF(32kg)润洗，并且将润洗液添加至反应混合物。在将反应器内容物用氮气吹扫后，类似地用氢气吹扫，使压力增加为0.05至0.15MPa，然后排气达到0.03至0.04MPa。将该氢气吹扫重复5次，之后使氢气压力增加为0.05至0.07MPa。将反应温度增加为25℃至33℃，并且将氢气压力维持在0.05至0.15MPa保持22小时，同时每3至5小时更换氢气。然后通过使压力增加为0.15至0.2MPa，将混合物用氮气吹扫五次，然后排气达到0.05MPa。过滤后，将THF(92kg和93kg)用于洗涤反应器，然后浸泡滤饼。将合并的滤液在减压(≤-0.07MPa)和≤45℃下浓缩，得到在THF(57.8kg)中的(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(18.0kg，207mol，75％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6),仅C42峰:δ4.62(ddt,1H),4.49(ddd,1H),4.37(dt,1H),2.69(d,2H),2.55-2.49(m,1H),2.39(m,1H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201980053998.2 GLP-1受体激动剂及其用途