舒洛地特在静脉疾病方面的临床应用

舒洛地特（SDX） 是硫酸氨基葡萄糖类物质，具有一定的抗凝效果，因此广泛应用于治疗各种静脉疾病。在 慢性静脉疾病（CVD）、静脉性溃疡、深静脉血栓等疾病的治疗中均有一定的作用。本文综述了 SDX 在这些疾病中的应用研究，为临床工作提供参考。

CVD 的病理生理

 CVD 是一组多发的静脉系统功能和形态学改变的疾病，特别是下肢静脉。这类疾病累及不同直径的静脉，从毛细血管扩张到视网膜静脉，再到结节样的静脉曲张等，病种多样。静脉炎可能伴有水肿和皮肤改变，例如色素沉着、湿疹和脂性硬皮病（白色萎缩），可能导致皮肤溃疡。CVD 通常伴有一些例如瘙痒、站立时下肢中度到重度沉重感症状等，行走后可以缓解。

CVD 伴静脉机能不全可以分成 3 种情况[1]，分别是原发性静脉曲张综合征（PVS）、血栓形成后综合征（PTS）和较少见的先天性静脉疾病。前 2 种是常见的CVD 疾病，其中 PVS 约占 2/3，PTS 约占 1/3[2]。

根据目前诊断标准，计算流行病学数据的结果波动很大。爱丁堡和波恩基于临床、病因、解剖及病理生理学分类的流行病学研究表明，程度最轻的孤立的毛细血管扩张占 59%，静脉性水肿占 14.8%，静脉溃疡占 0.7%[3]。总之，流行病学研究显示，CVD 在年龄＞ 60 岁的人群和女性中具有很高的发病率。CVD 病因包括诸多因素，例如生活方式、久站职业、肥胖、多胎妊娠、家族史及深或浅静脉血栓形成（DVT、SVT）等，特别是反复血栓形成。

慢性静脉机能不全（CVI）的主要机制是静脉高压 [4]，导致血液淤滞，返流进入 PVS 的浅静脉系统，形成血栓残渣，导致瓣膜损伤，最终导致 PTS 深浅静脉返流。附属静脉和淋巴系统回流等代偿机制最终失去效果。慢性静脉高压的结果是微循环充血、毛细血管功能障碍、内皮损伤及影响血管通透性的生化改变，导致慢性皮肤改变、水肿，病情严重的患者可能出现表皮溃疡。白细胞激活，释放炎症因子，粘附并且被微血管捕获，纤维蛋白沉积于血管内和血管周围，最终导致 CVI[4]。

SDX 治疗 CVI 的原理

CVD 患者，通过适当的血管外科手术治疗可以获得良好的治疗效果，但是仍然需要终身服药以控制病情。压力治疗是基本的治疗方法，治疗中度至重度 CVI，甚至水肿溃疡患者的有效性已经得到广泛地验证 [5]。药物治疗起辅助作用，在减轻水肿和疼痛方面具有较好的效果 [6]。目前可以应用的药物包括微粉化并且提纯的黄酮类化合物，香叶木苷和橙皮苷（MPF）、羟基芦丁及类似物，以及GAG 提取物，主要是 SDX。

SDX 治疗静脉机能不全，主要依靠对内皮细胞（EC）的保护功能、血管内膜负电荷的恢复、毛细血管通透性的改善、纤溶作用、血液流变学作用、抗增殖作用及抑制血细胞粘附于内皮的作用等  [7]。一项关于 SDX 抑制大鼠动脉化的股静脉新生内膜增生的报道提示，SDX可能具有抑制血管紧张素Ⅱ的功能。这个发现可能对静脉功能失调及静脉支架再狭窄具有重要的预防作用。

在早期随机双盲对照试验中发现，因为 PVS 或者 PTS导致 CVI 的患者，使用 SDX 后可以明显减轻例如水肿、疼痛、感觉异常及抽筋等症状。与症状相平行的下肢静脉压的下降数据，也可以在这些患者身上采集到数据。美国血管外科协会和美国静脉论坛的临床协作实践指南，将SDX 列为可以选择药物，指出其可以作为压力治疗静脉曲张相关疾病的辅助治疗，尤其是患者伴有水肿和疼痛时。

SDX 在血栓后综合征的应用

包括 SDX 在内的静脉活性药物对 CVI 自然病程的影响，人们了解很少。原发 CVI 患者的随访研究很少见，但是已经有一些 DVT 后患者的类似研究，而更多的数据还在研究中。PTS 可能在仅有 1 次 DVT 事件后发生，但是 DVT 复发仍然是 PTS 的主要因素 [8]。现有研究没有包括原发 DVT 导致 PTS 和 CVI 风险增加的情况，不过预防术后和服药后 DVT 的形成仍然十分重要。

早期诊断和正确的治疗措施，对急性 DVT 患者非常重要。然而，在终止通常 6 ～ 12 个月口服抗凝药物治疗后，DVT 复发的风险仍然高达每年 8%，尤其原发性DVT，复发风险在 2 年后开始逐渐减少 [9]。传统的抗凝治疗，无论是不断调整，还是维持较低的剂量，如果超过预定的停药时间，都会使患者的出血风险增加，其严重出血风险估计每年为 2% ～ 3% [10]；在延长抗凝治疗后残余血栓的风险仍然存在。这个问题已经被新型口服抗凝药，例如达比加群、利伐沙班及阿哌沙班，在 DVT 的扩展研究中解决 [11]。然而，无论是传统的还是新型的口服抗凝剂，似乎都不适合难以确定治疗时间的方案，因为在使用中患者的出血风险一直存在，而且随着年龄的增加而增加。在这种情况下，低剂量的阿司匹林经常被医生应用，但是这种治疗方法直到 2012 年才被证实能够有效地预防 DVT 复发  [12]，或者预防包括 DVT 总血管事件的发生 [13]。但是，阿司匹林也会出现严重出血的并发症 [14]，虽然很少见（每年 1/1000）。此外，很多患者，尤其地中海国家的患者，由于胃肠道的原因，无法耐受低剂量的阿司匹林。

这些证据显示，评价类似 SDX 这种能够口服并且提供较低、持久的抗凝活性，出血风险可以忽略的药物，是需要的。SDX 还有纤溶和内皮保护作用，在临床应用中可能具有潜在的价值。

SDX 治疗 DVT 的安全性，在西班牙一项对照试验的预后研究中得以证明  [15]。在这项研究中，SDX 和调整剂量的硝苄香豆素，对 DVT 急性期后肝素治疗患者进行对照研究。在使用肝素标准治疗 3 个月后，SDX 血栓复发率与对照组相比较，差异无统计学意义，出血事件减少。

SDX 治疗维生素 K 拮抗剂治疗后的 DVT 患者的大样本研究，选取在意大利注册局（San Val 注册局） [16] 注册的 DVT 患者 400 例。在完成计划的口服抗凝药物疗程后，随机分为服用 SDX 组和未服药组。结果表明，服药组 DVT 复发率明显少于对照组（在 24 个月时 SDX 服药组复发率为 7.4%，而对照组为 17.9%）。SDX 在此例中有效性应该在更大规模的临床试验中验证。

2010 年开始的 SURVEY 研究目前仍然在进行中，可能能够回答 SDX 序贯治疗能否在常规抗凝治疗后预防 DVT 复发这个问题。SDX 优秀的安全性和耐受性，使其与其他治疗方案相比较，具有明显的优势。最后，口服 SDX 和阿司匹林联合应用，应该安全，因为在研究中70% 间歇性跛行患者都同时服用了 SDX 和阿司匹林 [17]。

静脉溃疡的治疗

病理生理

静脉性皮肤溃疡的主要原因是失代偿的 CVI。下肢纤维蛋白原、蛋白质及炎症细胞的浸润增加，伴有血液成分在组织中浸润，例如含铁血黄素、各种蛋白质与细胞因子等，都可能是皮肤和皮下组织炎症性改变的主要因素。上述情况的后果是在毛细血管周围形成纤维蛋白鞘，白细胞聚集在微血管床周围，2 种因素导致毛细血管微血栓形成 [18]。在某些特殊部位，静脉淤滞最严重、压力，附属静脉引流不充分或者局部存在重力或者外压因素，微血管缺氧导致皮肤破坏及坏死，导致开放的创口，称为静脉性溃疡。这种系列炎症反应涉及各种细胞因子、肿瘤坏死因子与多种蛋白水解酶，特别是基质金属蛋白酶（MMP）的释放，增加了伤后渗出和血流量。这种炎症和蛋白水解模式，是必要的修复步骤。但是在这类患者中，持续过度的蛋白水解酶激活或者合并感染，可能严重阻碍下肢静脉性溃疡（VLU）的愈合 [19]。

VLU 治疗的基础，特别是对难以愈合的患者，是正确的创面床的准备（WBP），包括维持适当的湿度，抗感染及加压包扎  [20]。详细的治疗措施在此不再赘述。VLU 系统的药物治疗很重要，但是也只是部分辅助治疗。即使具有的WBP、局部护理及合适的压力治疗，也只有 30% VLU 患者能够在诊断后 1 年内治愈 [21]。因此，系统的药物治疗即使只具有很少的辅助作用，也对患者有益。

静脉性溃疡的药物治疗和 SDX

在所有测试过的 VLU 患者的治疗药物中，选择介绍阿司匹林、己酮可可碱、司坦唑醇、纯化微粉黄酮（MPF）及芦丁 [6]。使用硫酸化 GAG，例如 SDX，进行血管内皮保护、抗炎及修复，似乎非常合适。因此，在一项开创性研究 [22]之后，SUAVIS（SDX 动脉静脉意大利研究） [22]表明，SDX 作为标准的局部治疗和压力治疗的辅助方法，可以更快、更高概率地使 VLU 愈合（图 1）。在这项研究中 230 例患者入组，随机双盲分成安慰剂组和 SDX 静脉短暂输液后口服组。溃疡完全愈合率，SDX 组在第 2 个月达到 35%，第 3 个月达到 52%；而安慰剂组分别是 21%和 33%，两者均有明显差异。SDX 组溃疡面积缩小速度与药物治疗及压力治疗的相互作用，都具有明显差异，纤维蛋白原水平也明显下降。SUAVIS 研究的结果很快被一项研究巨大静脉性溃疡的波兰小组证实  [24]。

GAG 化合物可以促进 VLU 创面愈合，这个结果在其他研究中得到证实  [25]。不是提纯的硫酸化 GAG，是类似SDX 与其他类肝素物质相似，长期被认为是一个天然粘多糖制备物，但是治疗组总治愈率达到 97%，对照组为82%（P=0.05）。

负责收集 VLU 领域临床证据的小组，定期收集可能对加速 VLU 愈合有帮助的药物。在最后 1 次有效分析中 [26]，仅有 SDX 及己酮可可碱是高级别证据，其他例如微粒化黄酮及天然粘多糖制备物的证据≤中级证据。另一个指南  [27]将SDX、己酮可可碱及天然粘多糖制备物定2B 级，建议进一步试验验证。

因此，VLU 患者在接受合适的 WBP 和压力治疗时，SDX 能够加速创面愈合速度，增加愈合概率。因此SDX 是一个有价值的治疗困难静脉性溃疡的辅助药物。

其他临床分析

在视网膜静脉阻塞方面，现已经获得初步的研究结果。在对照研究 [28]中，视觉和荧光血管成像在使用包括 SDX治疗方案后，都具有明显的恢复。同时，在老年性黄斑变性方面具有延缓视力减退或者轻微改善视力的报道 [29]。

结论

SDX 与其他类肝素物质相似，长期被认为是一个“小”的抗血栓药物，但是在过去 10 年中已经有很多新发现。在口服给药后，SDX 显示了许多新的生物学特性，例如保护及恢复损伤血管内皮的结构和功能等。在完成这一切功能的同时，还能够在通过胃肠外给药时保持轻度抗凝和促纤溶的活性。

SDX 口服的治疗效果的临床证据，已经在 CVD 及静脉性溃疡的辅助治疗中证实。一项关于在深静脉血栓患者延长治疗期间 SDX 预防深静脉血栓复发的多中心临床研究正在进行中，可能会得到更加有力的结论。