4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯的制备方法

发布日期:2021/6/3 10:02:12

背景及概述^[1]

4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯是一种有机中间体，可用作药物分子合成片段。4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷作为医药中间体已广泛应用于各类新型化合物的合成。

制备^[1]

式Ⅲ化合物的制备

室温下将式Ⅱ化合物(500.0g,4.95mol)加入到乙醇(5L)中，0℃下滴加氯化亚砜(441g，3.72mol)，滴毕，反应液升温至回流，搅拌2h，反应液冷却至室温，浓缩，用四氢呋喃(1.0L×3)洗涤3次，得式Ⅲ化合物819.8g，收率100％。

1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):9.12(br，1H),4.13～4.19(m,2H)，1.48～1.51(m,2H)，1.35～1.38(m,2H)，1.18～1.22(t,3H)。

式Ⅳ化合物的制备

将碳酸氢钠(1248g,14.9mol)悬浮于水(1L)中制成悬浮液加入到式Ⅲ化合物(819.8g,4.95mol)中，搅拌后加入到四氢呋喃(2.5L)中，降温至0～10℃，滴加氯乙酰氯(670.9g，5.94mol)，滴毕，反应液自然升至室温搅拌16h，反应液静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2.0L×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(2.0L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩烘干得白色固体882.0g，即式Ⅳ化合物，收率86.6％。

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.06(br，1H),4.14～4.19(q,2H),4.07(s,2H),1.61～1.64(m,2H),1.21～1.27(m,5H)。

式Ⅴ化合物的制备

将式Ⅳ化合物(882.0g,4.29mol)悬浮于冰水(3.6L)中，加入苯甲胺(919.1g，8.58mol)。10℃左右搅拌15min，加热至50℃反应1h，加入碳酸钾(592.8g，4.29mol)，反应液升温至80℃继续搅拌6h，冷浴将反应液冷却至0～5℃，析出大量固体，过滤烘干得类白色沙状固体791.0g，即式Ⅴ化合物，收率80.1％。

1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.42(br,1H),7.26～7.38(m,5H),4.54(s,2H),3.91(s,2H),1.26～1.29(m,2H),0.98～1.02(m,2H)。

式Ⅰ化合物的制备

将式Ⅴ化合物(791.0g，3.44mol)悬浮于四氢呋喃(2.4L)中，加入硼氢化钠(883.7g，23.36mol)，冷浴降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(2540g，17.86mol)，滴毕，加热回流反应17h，反应液冷却至0～10℃，将6N盐酸水溶液(5.8L)滴加进反应体系，控温30℃，滴毕，将反应液冷却至5℃左右，用质量分数50％的NaOH水溶液调节pH到9，二氯甲烷(3.0L×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得棕色油状物700.0g，即式Ⅰ化合物，收率100％。

LCMS:CALd MS:202.3MS:[M-37+H]+＝203.3。

式Ⅵ化合物的制备

将式Ⅰ化合物(695.0g，3.44mol)溶于四氢呋喃(3L)中，将碳酸氢钠(866.9g，10.32mol)悬浮于水(3L)中加入反应体系，再加入二碳酸二叔丁酯(749.8g,3.44mol)，室温搅拌16h，反应液静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2L)萃取，有机相合并，饱和食盐水(2L)洗涤，干燥，得棕红色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝500/1～50/1)得淡黄色油状物800.0g，即式Ⅵ化合物，收率77％。

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.26～7.33(m,5H),3.59(m,2H),3.49(s,2H),2.49(m,2H),2.22(m,2H),1.48(s,9H),0.97(m,2H),0.70(m,2H)。

式Ⅶ化合物的制备

将式Ⅵ化合物(800.0g,2.65mol)溶于甲醇(2.4L)中，加入Pd(OH)2/C(80.0g)，H2下室温搅拌12h，过滤除去Pd(OH)2/C，滤液旋干，加入甲醇(1L),乙酸乙酯(2L)，将草酸二水合物(167.0g,1.33mol)溶于甲醇(1L)中，缓慢加入体系，析出固体，过滤烘干得505.0g白色粉末，即式Ⅶ化合物，收率74.06％。

式Ⅷ化合物的制备

将式Ⅶ化合物(505.0g,1.96mol)悬浮于水(2L)中，加入二氯甲烷(2L)，将氢氧化钠(94.21g,2.36mol)配成质量分数为50％的水溶液缓慢加入体系中搅拌30分钟，过滤，滤液分层，分出有机相，水相用二氯甲烷(2L)萃取一次。有机相合并，饱和食盐水(2L)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥得白色固体395.0g，即式Ⅷ化合物，收率95.0％。

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):3.48～3.50(t,2H),2.82～2.85(m,2H),2.66(s,2H),1.46(s,9H),0.96(m,2H),0.71(m,2H)。