4-氟-1H-吡唑的制备方法报道

背景及概述^[1]

4-氟-1H-吡唑是一种有机中间体，制备方法是先由2-氟乙酸乙酯为原料先水解得到2-氟乙酸钠，然后与DMF反应得到（Z）-3-（二甲基氨基）-2-氟丙烯醛，最后与盐酸二氢肼关环得到4-氟-1H-吡唑。

制备^[1]

步骤A：2-氟乙酸钠（28-b）的合成

将2-氟乙酸乙酯28-a（107g，1mol）溶于无水EtOH（1L）中，冷却至0°C，并添加EtOH中的NaOH（40g，1mol）。 将反应搅拌过夜，然后加入石油醚。将反应溶液冷却至-20℃并过滤，得到标题化合物。产率：（104g，99％），白色固体。

步骤B：（Z）-3-（二甲基氨基）-2-氟丙烯醛（28-c）的合成

将2-氟乙酸钠28-b（50g，0.5mol）在DMF中的悬浮液冷却至0℃，并在40分钟内滴加草酰氯。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加热至60℃再保持30分钟，并且在温度为0℃的同时在20分钟内滴加Et3N。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在50℃下搅拌30分钟。 将反应混合物冷却至0℃，并添加100mL的冰水，然后添加650mL的饱和K2CO3溶液。将反应混合物在80℃加热30分钟，然后在温度为室温的同时添加350mL盐水。将水相用CH2Cl2萃取，然后将有机层用Na2SO4干燥。粗产物通过柱色谱法（EA）纯化，得到标题化合物。产量：21g。

步骤C：4-氟-1H-吡唑（28-d）的合成

将盐酸二氢肼（4.48g，0.043mol）添加到（Z）-3-（二甲基氨基）-2-氟丙烯醛28-c（5g，0.043mol）的100 mL 40％V/V溶液中在水中加入乙醇，然后将混合物在55°C加热30分钟。 将反应冷却至室温，用NaHCO3饱和溶液碱化至pH＝9，并用Et2O萃取水层。合并有机层，并用Na2SO4干燥，除去溶剂，得到标题产物。产率：（3.6g，77％），黄色油。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2013043624, 28 Mar 2013