蝶酸的制备

背景及概述^[1][2]

蝶酸，化学名4-[[(2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酸，是一种蝶啶衍生物，蝶啶是从蝴蝶翅翼上分离出来的一种色素，故名蝶啶。蝶啶是由嘧啶和吡嗪两个环组成，也是维生素叶酸的组成部分，最近新药研究发现叶酸在动物体内具有靶向作用，它会引导药物分子进入指定细胞，从而起到药疗作用，蝶酸是合成这些含有叶酸载体药物的重要前体，低价格、高质量蝶酸的制备方法是研制及生产这类新药的重要保证。

蝶酸

制备^[2]

蝶酸可通过各种常规方法制备，所述方法包括合成、叶酸的微生物降解、叶酸的酶降解、叶酸的水解以及其它常规方法。一般来说，通过这些方法制备的蝶酸通常可被相当量的叶酸污染。例如，经酶降解制备的蝶酸可含有25％的叶酸。因此，需要有效的方法除去叶酸污染物以及源于蝶酸制备的其它杂质。可使用合成方法制备维生素-药物缀合物，包括蝶酸的缀合物。在某些情况下，那些合成方法还可以导致副产物、杂质或其它污染物的形成。因此，需要合成和/或纯化方法来避免形成这些副产物、杂质或其它污染物，或者除去这些副产物、杂质或源于维生素-药物缀合物的其它污染物。

CN200680016287公开了一种蝶酸的制备方法，将叶酸经酶降解得到蝶酸粗品，再经阴离子树脂分离得到纯度较高的无水蝶酸，制备得到的蝶酸水分约1.5％，DMSO溶解度约0.2mg/mL。上述专利描述蝶酸的制备方法的不足之处在于所得蝶酸溶解度小，而使用色谱法纯化仅限于实验室制备，应用于工业化生产会导致高生产成本。

而CN201510028924公开了一种蝶酸的纯化方法，通过将粗品蝶酸碱溶解，浓缩水，以蝶酸钠盐析出，再经水溶解调酸得到蝶酸精制品，得到的蝶酸水分约3.5％，DMSO溶解度约0.2mg/mL。上述专利描述蝶酸的纯化方法得到蝶酸溶解度小，且步骤纯化步骤长，且浓缩水能耗大。

具体方法：

在1L反应瓶中投入对氨基苯甲酸5g、三氨基羟基嘧啶13.3g、焦亚硫酸8.1g、水830g，升温至40度左右搅拌分散15分钟。

保持40℃时滴加103g 10％三氯丙酮水溶液，滴加完后插入PH计，间歇加入碳酸钠溶液调节PH，使之维持在PH2～4，在该PH下反应2.5小时。

随后保持40℃调节PH至3.0～3.5，在该PH下反应7-10小时，结束后抽滤，滤饼烘干，得到7.5克蝶酸粗品，含量83.1％，收率55.0％。

碱精制方法：蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量碱，充分搅拌，使蝶酸充分与碱反应生成蝶酸钠溶液，活性炭脱色，浓缩出部分水至蝶酸钠析出，冷却至室温，抽滤得到蝶酸钠。

酸化：将蝶酸钠结晶料溶于水中，加入盐酸调节PH至3左右，保持搅拌并适量补加盐酸，至PH不变时，抽滤，烘干，得成品蝶酸，含量98.5％。

主要参考资料

[1] 曹曦元, 赵青, 黎燕, 沈倍奋, 王玉霞, & 冯健男等. (2010). 蝶酸对天然蓖麻毒素及重组蓖麻毒素a链蛋白的拮抗作用研究. 军事医学, 34(001), 12-15.

[2] 张许, & 刘卫. (2012). 高效液相色谱法测定叶酸水解制备蝶酸的含量. 泰山医学院学报, 33(4), 252-254.

[3] 张喜珍, & 马凤霞. (2013). 控制蝶酸含量的叶酸生产的技术研究. 大观周刊, 000(014), 407-407.