波普瑞韦中间体的制备方法

发布日期:2021/6/1 8:53:54

背景及概述^[1]

波普瑞韦中间体即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，是波普瑞韦的侧链。波普瑞韦是由美国先灵葆雅公司(Schering-Ploug)研制的拟丙肝肝炎蛋白酶抑制剂，可作为三联疗法的主要药物(与聚乙二醇α-干扰素、利巴韦林联合使用)用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治疗。三种药物共同使用能治愈60％以上的患者，是单独使用聚乙二醇α-干扰素或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。

制备^[1]

将147.7g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.0mol,1.0eq)和138g碳酸钾(1.0mol)加入到1.5L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加218.3g二碳酸二叔丁酯(1.0mol)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一遍，合并有机层，使用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到205g中间体A，产率为97.0％。

向三口烧瓶中依次加入200g中间体A(0.95mol,1.0eq)，加入108.5g(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺(0.95mol,1.0eq)作为手性配体，加入2.0L甲基叔丁基醚作为无水有机溶剂，置换三次空气，N2保护，用液氮给烧瓶降温至-70℃，缓慢滴加0.68L浓度为1.4mol/L上的仲丁基锂环己烷溶液，其中仲丁基哩的物质的量为0.95mol(1.0eq)，1小时内滴加完毕；控制反应瓶内温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳1h。反应系统逐渐升到室温，向反应液中加2.0L水，搅拌10min，静置分液，保留水相；有机相用1L5％氢氧化钠溶液分别洗涤两遍，保留水相，合并三次的水相；将水相用浓盐酸调到pH＝3左右，使用2.0L甲基叔丁基醚分别萃取三次得有机相，合并有机相；将有机相干燥，浓缩，使用石油醚重结晶，得到165g白色固体中间体B，收率68.0％，光学纯度ee值为98.0％。

将165g中间体B(0.65mol,1.0eq)加入到1.5L饱和的氯化氢甲醇溶液中，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去甲醇，使用石油醚重结晶，得到127g白色固体即波普瑞韦中间体，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率95.0％，光学纯度ee值为98.5％。