(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法报道

背景及概述^[1]

(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯是一种常用的医药中间体，可由(1R，4R)-2-(苄基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐为原料先制备(1R，4R)-2-(苄基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐，然后脱去苄基得到(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯。

制备^[1-2]

报道一、

步骤A：(4S，2R)-4-甲烷磺酰氧基-2-甲烷磺酰氧基甲基-吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯。在20分钟时间里，向4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.85g，50.0mmol)于吡啶(50mL)中的溶液加入甲磺酰氯(10.8mL，140mmol)。搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至干，用Na2CO3饱和水溶液稀释，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物，为慢慢固化的油(14.4g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.24-5.20(m，1H)，4.72-4.47(m，1H)，4.32-4.17(m，2H)，4.01-3.75(m，1H)，3.63-3.48(m，1H)，3.04(s，3H)，3，01(s，3H)，2.60-2.25(m，2H)，1.48(s，9H)。

步骤B：(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。将(4S，2R)-4-甲烷磺酰氧基-2-甲烷磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.7mmol)于氢氧化铵(27重量％水溶液，10mL)中的非均相混合物在密封管中升温至65℃保持16小时，期间该混合物变为均相。将水层用CH2Cl2(2x)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色固体 (350mg，66％)。

报道二、

步骤1、(1R，4R)-5-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯

室温下，将(1R，4R)-2-(苄基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(12.4g，35.5mmol)(按J.Med.Chem.，(1990)33，1344中说明制备)和 K2CO3(16.2g，117mmol)的100mL DMF溶液用二碳酸二叔丁基酯(8.1g， 37mmol)处理。搅拌16小时后，将混合液过滤，将滤液用水(500mL) 稀释。将混合液用乙醚(3×300mL)提取。合并提取液，用50％盐水 (10×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，减压除去溶剂得到(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(9.7g， 94％)。

步骤2、(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯

在氢气(1atm)下，将实施例15A产物(2g，6.9mmol)的50mL EtOH溶液用10％Pd/C(150mg)处理16小时。过滤混合液，减压蒸发溶剂，得到1.28g(93.4％)的(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯。

参考文献

[1] From U.S. Pat. Appl. Publ., 20090111794, 30 Apr 2009

[2] From PCT Int. Appl., 2000044755, 03 Aug 2000