替格瑞洛的详细说明

【背景介绍】^[1][2]

急性冠状动脉综合征（ACS）是一种常见的严重心血管疾病，临床上包括药物治疗、介入治疗及搭桥治疗等治疗方案，其中药物治疗是治疗的基石。原因可归因于该疾病的病理改变为动脉粥样硬化，因此延缓动脉粥样硬化进程是治疗的根本。血小板受体拮抗药作为抗血小板聚集药在ACS的治疗过程中发挥了重要作用。目前主要使用的血小板受体拮抗药为血小板细胞膜上ADP受体亚P2Y12的阻断剂―噻吩并吡啶类药物，噻吩并吡啶类药物的典型代表-氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是目前最常用的抗血小板治疗药，对ACS患者的治疗和预后产生了积极的作用。但是氯吡格雷具有某些局限性，氯吡格雷发挥作用需要肝脏代谢酶―细胞色素P450酶的激活，因此其起效慢，容易导致缺血危险的增加，与血小板受体的结合不可逆导致了撤药以后血小板功能恢复的渐进性，对于接受冠状动脉介入治疗的患者产生不利影响，在个体间具有广泛的可变性，在某些患者中容易发生氯吡格雷抵抗。

替格瑞洛（Ticagrelor），商品名为倍林达，是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年7月被美国FDA批准上市，上市后被众多国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗，包括欧洲心脏病学会ESC指南、美国心脏病学会ACC指南和美心脏协会AHA指南等，2012年11月替格瑞洛又获得了国家食品药品监督管理局SFDA颁发的进口药品许可证， 获准在中国正式上市。

【概述】^[1][3]

替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类新型口服抗血小板药物，于2010年12月在欧洲上市，目前已在包括美国在内的85个国家批准上市，用于ACS的治疗，本身即为活性药物，通过直接可逆地结合到ADP结合点的P2Y12 受体上，有效地抑制ADP 介导的P2Y12 受体激活，受体在替格瑞洛脱离后依然具有功能，ADP 仍然能与原结合点结合 ；同时替格瑞洛的活性代谢产物AR-C124910XX(经CYP3A 途径代谢 ) 同样可拮抗P2Y12 受体，从而增强抗血小板功能。相对氯吡格雷，替格瑞洛具有如下优势 ：一是直接对P2Y12 受体快速产生抑制效应而不需经代谢活化，相比氯吡格雷能更强效抑制血小板聚集 ；二是可逆性，抑制程度反映血浆浓度，在停药后循环中所有血小板均可恢复功能。

替格瑞洛无需肝药酶代谢活化且能快速可逆地拮抗P2Y12受体，从而避免了在代谢活化过程中因代谢酶活性差异而导致药物疗效的个体差异，故氯吡格雷抵抗的患者获益更多。由于替格瑞洛主要经肝脏清除，且目前尚未在严重肝损害患者中评估其安全性，故对这类患者禁用；此外替格瑞洛经CYP3A4代谢，故不建议与CYP3A4强效抑制剂或诱导剂合并使用。替格瑞洛的药动学参数和药效学不受治疗前是否服用氯吡格雷或对氯吡格雷低反应性的影响，这表明如果有需要患者可直接将氯吡格雷更换为替格瑞洛进行治疗；药效学的数据表明与氯吡格雷相比替格瑞洛可快速持续有效的产生剂量依赖性的血小板抑制作用，显著降低ACS患者，包括心血管死亡心肌梗死和脑卒中在内的主要复合终点，不明显增加大出血的风险，且其作用不受CYP2C19和ABCB1基因型的影响，因此，新型抗血小板药物替格瑞洛由于其独特的药动学和药效学特征而有望使更ACS患者获益。

【药理作用】^[4]

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶（CPTP）类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化，与其活性代谢产物的活性相当。

在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集（IPA）作用，对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究：负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高，约在2小时时，达到了替格瑞洛IPA作用，并持续了至少8小时；替格瑞洛末次给药后的平均IPA为88%，氯吡格雷的为62%，24小时后，替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA (52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯吡格雷治疗患者的IPA谷值相似；5天后，替格瑞洛组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与IPA有关，接受安慰剂、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mgqd 6周后的平均血小板聚集抑制（IPA）由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对增加26.4%，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使IPA绝对下降24.5%，患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断。

【毒理研究】[4]

1. 遗传毒性：替格瑞洛Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物Ames试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。

2. 生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200mg/kg/天（按AUC计算，相当于60 kg人推荐人用剂量90 mg，每日2次（MRHD）时暴露量的>15倍），未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为≥10mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的1.5倍）时可见动情周期异常发生率增加；妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2计算，20 mg/kg/天相当于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的16.5倍）剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛21～63 mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的6.8倍）下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全；围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛10～180 mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的10倍）下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10与60 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的1.5和3.2倍）可见相对轻微的影响，包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。

3. 致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达250 mg/kg/天和

120mg/kg/天（按AUC计算，分别相当于MRHD时暴露量的19倍和15倍），未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为180 mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的29倍）时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为60 mg/kg/天（MRHD时AUC的8倍）时未见肿瘤发生率增加。

【合成路线】 ^[5][6]

路线1：以5-( 2-羟乙氧基) 环戊烷-1,2-二醇中间体以( S) -2-( 叔丁氧基甲酰胺基)丙酸为原料，经过10步反应合成得到；中间体4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是以5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4,6-二醇为原料经过3步合成得到；然后将上述两中间体经过3步合成得到5-丙硫基-3氢-［1,2,3］三唑［4,5-d］嘧啶-3-基) -5-( 2-羟乙氧基) 环戊烷-1,2-二醇；另外一重要中间体2-( 3,4-二氟苯基) 环丙基胺是以( E) -3-( 3,4-二氟苯基) 丙烯酸为原料，经过5步反应合成而得，最后将这两个片断连接得到目标化合物替格瑞洛，具体反应过程如下：

路线2：以2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶( 3) 2-［( (3aR,4S,6R,6aS) -6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊基［d］［1,3］二氧-4-基) 氧］-1-乙醇L-酒石酸盐(4) 为起始原料，经亲核取代环合与( 1R,2S) -2-( 3,4-二氟苯基) 环丙胺D-扁桃酸盐(2) 发生亲核取代稀盐酸脱保护制得抗血小板药替格瑞洛，具体反应过程如下：

【药代动力学^[4]

1.一般特征：替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物

（AR-C124910XX）的暴露量与用药剂量大致成比例。

吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax约为1.5小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX（也是活性物质），中位Tmax约为2.5小时（1.5～5.0）。在所研究的剂量范围（30～1260mg）内，替格瑞洛与其活性代谢产物的Cmax和AUC与用药剂量大致成比例增加。替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%至64.0%）。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代谢物的Cmax下降22%，但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。

分布：替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（>99%）。

代谢：替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性，可与血小板P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的30～40%。

排泄：替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为84%（粪便中含57.8%，尿液中含26.5%）。替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时。

2．特殊人群：

老年人：群体药代动力学分析显示，与年轻受试者相比，替格瑞洛在老年ACS患者（>75岁）中的暴露量增加（Cmax和AUC均约为25%），活性代谢产物的暴露量也增加。这些差异无临床意义。

儿童患者：尚未在儿童人群中对替格瑞洛进行评估。

性别：与男性患者相比，女性患者对替格瑞洛（Cmax和AUC分别为52%和37%）及其活性代谢产物（Cmax和AUC均约为50%）的暴露较高。这些差异无临床意义。

肾损害：与肾功能正常的受试者相比，替格瑞洛及其活性代谢产物在严重肾损害（肌酐清除率30ml/分钟）患者中的暴露量低20%。

肝损害：与健康受试者相比，替格瑞洛在轻度肝损害患者中的Cmax和AUC分别高12%和23%。目前尚未在中度或重度肝损害的患者中对替格瑞洛进行研究。

种族：亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39%。自我确认为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18%。在临床药理学研究中，替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量（Cmax和AUC）约比高加索人高40%（校正体重后约为20%），替格瑞洛在健康中国受试者中暴露量比高加索人高40%。

【适应症^[4]

本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。

【规格】^[4]

片剂：90mg

【用法用量】^[4]

口服。

1.一般人群：

本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。

2.特殊人群：

儿童患者：本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。老年患者：无需调整剂量。

肾功能损害患者：肾脏损害患者无需调整剂量。尚无本品用于肾透析患者的相关信息。

肝功能损害患者：轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。尚未在中-重度肝损害患者对本品进行研究，因此，本品禁用于中-重度肝损害患者。

【药物相互作用】^[4]

1.其他药物对替格瑞洛的影响：替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由

CYP3A5代谢。

1）CYP3A抑制剂：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢产物的Cmax和AUC分别下降89%和56%；其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响。应避免本品与CYP3A强效抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用。

2）CYP3A诱导剂：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别降低73%和86%，活性代谢产物的Cmax未发生改变，AUC降低46%。预期其它CYP3A诱导剂（如地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）也会降低替格瑞洛的暴露。本品应避免与CYP3A强效诱导剂联合使用。

3）阿司匹林：与大于100mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。

4）其它：临床药理学相互作用研究显示，替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合用时，与替格瑞洛单独用药相比，对替格瑞洛或其活性代谢产物的PK、ADP诱导的血小板聚集没有任何影响。

2. 替格瑞洛对其它药物的影响：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制剂。

1）辛伐他汀、洛伐他汀：因为通过CYP3A4代谢，替格瑞洛可使其血清浓度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者会增加至2～3倍。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg。

2）阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛联合用药，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代谢产物的AUC和Cmax也会出现类似增加。考虑这些增加没有临床显著意义。

3）通过CYP2C9代谢的药物：替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药，两种药物的血浆浓度均无改变，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制剂，不太可能改变CYP2C9介导的药物（如华法林和甲苯磺丁脲）的代谢。

4）口服避孕药替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合用时会使炔雌醇的暴露增加约20%，但不会改变左炔诺孕酮的PK。当替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时，预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响。

5）地高辛（P-gp底物）替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的P-gp依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联合使用时，应进行适当的临床和/或实验室监测。

6）与其它药物联合治疗：已知可诱导心动过缓的药物：由于观察到无症状的室性间歇和心动过缓，因此在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物联合用药时，应谨慎用药。在PLATO研究中，常常将替格瑞洛与阿司匹林、质子泵抑制剂、他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合用药用于伴随疾病的长期治疗，与肝素、低分子肝素和静脉GpIIb/IIIa抑制剂联合用药用于伴随疾病的短期治疗。未观察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用出现。替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素联合用药对活化部分凝血酶时间(aPTT)、活化凝血时间(ACT)或Xa因子含量测定无影响。但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变止血的药物合用时应谨慎。由于SSRI治疗中报告有出血异常（如帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰），因此建议SSRI应慎与替格瑞洛合用，合用可能会增加出血风险。

【不良反应及注意事项】^[2][4]

1. 出血风险：在3期关键性试验中，关键排除标准包括过去6个月内发生出血风险增加、具有临床意义的血小板减少或贫血、既往颅内出血、胃肠道出血，或过去30天内接受了大手术。在用替格瑞洛和阿司匹林联合治疗的急性冠脉综合征患者中，非CABG主要出血的风险增加，需要临床关注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多见。因此，应衡量替格瑞洛用药对患者带来的已知出血风险增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益之间的平衡。如有临床指证，以下患者应慎用替格瑞洛：

1）有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。

2）有活动性病理性出血的患者、有颅内出血病史的患者、中-重度肝损害的患者禁用本品。在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用非甾体抗炎药（NSAIDS）、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。目前尚无有关替格瑞洛对血小板成分输血时止血作用的数据；循环中的替格瑞洛可能会抑制已输注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加压素不会降低模板法出血时间，因此去氨加压素可能对临床出血事件没有作用。抗纤维蛋白溶解疗法（氨基己酸或氨甲环酸）和/或重组因子Ⅶa可能会增强止血作用。在确定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。

2. 手术：应告知每一位患者，在他们将要接受任何预定的手术之前和服用任何新药之前，应告诉医师和牙医其正在使用替格瑞洛。在PLATO研究中，对于进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，当在手术前一天停药时，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手术前2天或更多天停药时，则两组的主要出血事件发生率相当。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。处于心动过缓事件危险中的患者由于在早期临床研究中经常观察到无症状的室性间歇，因此在评估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）。由于在这些患者中的临床经验有限，因此需要谨慎使用替格瑞洛。

3. 此外，在替格瑞洛与已知可引起心动过缓的药物联合用药时也应该小心。但在PLATO试验中，在与一种或多种已知可引起心动过缓的药物（例如96%β-受体阻滞剂、33%钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米、以及4%地高辛）合用后，却未观察到具有临床意义的不良事件发生。PLATO的Holter亚组研究期间，在ACS急性期，替格瑞洛组发生室性间歇>3秒的患者多于氯吡格雷组。在ACS急性期内，在替格瑞洛治疗组中，Holter监测发现慢性心力衰竭（CHF）患者室性间歇的增加高于总体研究人群，但是在用替格瑞洛治疗1个月或与氯吡格雷相比却未出现此类状况。在此患者人群中，未出现与此不平衡情况（包括晕厥和起搏器植入术）相关的不良临床结果。

4. 呼吸困难：替格瑞洛治疗的患者中有13.8%报告有呼吸困难，氯吡格雷治疗的患者中有7.8%。研究者认为有2.2%的患者发生的呼吸困难与替格瑞洛有因果关系。通常为轻、中度呼吸困难，无需停药即可缓解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。本品导致呼吸困难的机制目前仍不清楚。如果患者报告出现了新的、持续的或加重的呼吸困难，那么应该对其进行仔细研究，如果无法耐受，则应停止本品治疗。在一项亚组研究中，对PLATO试验中的199例患者（无论是否报告有呼吸困难）进行了肺功能检查，结果发现两治疗组之间的FEV1不存在显著差异。对1个月或至少6个月的长期治疗后测得的肺功能无不良影响。

5. 停药：应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。肌酐水平升高：在替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高，其发病机制目前仍不清楚。治疗一个月后需对肾功进行检查，以后则按照常规治疗需要而进行肾功检查，需要特别关注≥75岁的患者、中度/重度肾损害患者和接受ARB合并治疗的患者。

6. 血尿酸增加：在PLATO研究中，替格瑞洛治疗患者的高尿酸血症发病风险高于氯吡格雷治疗患者。对于有既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛。为谨慎起见，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。

7. 其它：基于在PLATO试验中观察到的阿司匹林维持剂量对于替格瑞洛相较于氯吡格雷疗效的关系，不推荐替格瑞洛与维持剂量>100mg的阿司匹林联合用药；应避免替格瑞洛与CYP3A4强抑制剂合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）；不建议替格瑞洛与CYP3A4强诱导剂（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）联合用药，因为合并用药可能会导致替格瑞洛的暴露量和有效性下降；不建议替格瑞洛与治疗指数窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麦角生物碱类）联合用药，因为替格瑞洛可能会使这些药物的暴露量增加；不建议替格瑞洛与大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药，如果无法避免联合用药，则用药时应谨慎。

8. 对驾驶和操作机器能力的影响：目前还无替格瑞洛对驾驶和机械操作能力影响的研究。替格瑞洛对驾驶和机械操作能力无影响或只具有微小的影响。据报道在急性冠脉综合征治疗期间会出现头晕和意识模糊症状，因此，出现这些症状的患者在驾驶或操作机械时应格外小心。

【孕妇及哺乳期妇女用药】[4]

妊娠尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示，母体接受约5~7倍人体推荐用药剂量（MRHD，根据体表面积）时，替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时，才能在怀孕期间使用替格瑞洛。哺乳替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中，且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能，因此，应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后，在决定是停止哺乳还是中止药物。

【儿童用药】^[4]

本品对18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立。

【老年患者用药】^[4]

老年患者无需调整剂量。在PLATO研究中，43%的患者≥65岁，15%的患者≥75岁。各治疗组和年龄组的相对出血风险是相似的。老年患者与年轻患者的安全性或有效性总体无差异。然而，根据临床经验并不能确定老年与年轻患者之间的药效差异是一致的，某些老年患者对药物更为敏感的情况不能排除。

【禁忌】^[4]

1.对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者。

2.活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者。

3.有颅内出血病史者中-重度肝脏损害患者因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。

【药物过量】[4]

目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，预计替格瑞洛不可通过透析清除。应根据当地标准医疗实践处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应，如发生出血，应采取适当的支持性治疗措施。替格瑞洛片单剂量给药高达900mg可很好耐受。单剂量递增研究结果显示，本品的剂量限制反应为胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻等。药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反应包括呼吸困难和室性停搏，应进行心电图监测。

【相关药物简介】^[7][8]

氯吡格雷：

氢氯吡格雷是ADP诱导的血小板聚集抑制剂，其通过直接抑制二磷腺苷与其受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPⅡb/ Ⅲa复合物活化而起作用，可选择性地抑制二磷腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡ b/Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。临床上用于有过近期发作的卒中、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可减少动脉粥样硬化性疾患的发生（如心肌梗死、卒中和血管性死亡）。

氯吡格雷经胃肠吸收后在肝脏内迅速代谢，血浆中原形药物浓度极低，其药代动力学资料多以主要循环代谢产物——无活性的SR26334为代表。口服给药后，F约50%。需经肝细胞色素P450酶系（可能主要是CYP1A亚家族）转化后产生具有活性的代谢产物。SR26334的Tmax约为1 h，T1/2为7～8h，重复给药3～7d后达到稳态，此时血小板聚集抑制率平均可达 40%～60%。停药后，一般于5～8d 内血小板聚集性(和出血时间)逐渐恢复至基线水平。首剂给予氯吡格雷负荷量（300～400 mg），继以75 mg，qd维持，其作用可提前于给药30 min内出现，2h内达到稳态水平，且耐受良好，尤其适用于紧急状况（如急性心梗、支架植入术后）。

阿司匹林并不增强氯吡格雷抑制 ADP诱导的血小板聚集作用，但二药合用在抑制胶原和凝血酶诱导的血小板聚集、活化方面较各自单用均明显增强。

【主要参考资料】

[1] 邱怡敏等. 抗血小板新药替格瑞洛的应用现状及前景. 世界临床药物. 2015,36(11):784-788.

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