4-氨基-2-氯三氟甲苯的制备和应用举例

发布日期:2021/5/27 10:47:53

背景及概述^[1]

4-氨基-2-氯三氟甲苯是一种医药中间体，可由1-溴-2-氯-4-硝基苯为原料先制备2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯，然后还原硝基得到4-氨基-2-氯三氟甲苯。

制备^[1]

步骤A、2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯的制备

将1-溴-2-氯-4-硝基苯(1.86g，7.86mmol)和CuI(0.225g，1.18mmol)在无水DMF(50mL)中混合并用N2脱气15分钟。加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(3.53g，23.6mmol)，将混合物在80℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和盐水(100mL)之间分配。用另外的乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将合并的有机物用3×200mL盐水洗涤，用Na2sO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱。

步骤B、4-氨基-2-氯三氟甲苯的制备

在室温下，将氯化锡(II)二水合物(4.97mmol)一次性加至2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯(4.14mmol)在甲醇中的溶液中并将混合物搅拌16小时。将混合物真空浓缩并通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4至2∶3)洗脱，得到标题化合物。

应用^[2]

4-氨基-2-氯三氟甲苯可用于制备具有下述芳基酮酰胺结构的化合物，是在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制剂。VEGFR生物学功能是与配体结合后通过级联式的磷酸化反应使信号逐级传导和放大，引起细胞相应的生物学效应，从而诱导血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移，增强毛细血管通透性、使血浆外渗，促成周围血管大量形成。因此，抑制VEGFR可以阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应，从而间接抑制肿瘤细胞的生长。