3-(苄氧基)-1-环丁酮的两种制备方法

发布日期:2021/5/27 9:43:50

背景及概述^[1]

化合物3-(苄氧基)-1-环丁酮是一种重要的有机合成中间体，是很多药物及辅助剂的合成原料，例如HIV-1逆转录酶抑制剂、PLK抑制剂等的制备；也可以用于药物和医疗显像剂的制备。

制备^[1-2]

报道一、

往氢化钠(8.8g,0.22mol)的DMF(75mL)溶液中缓慢滴加丙二酸二异丙酯(37.6g,0.2mol)，保持温度低于70℃，然后加入3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(26.2g,0.1mol)，升温至回流反应24h，反应完毕，降温，加入氯化铵溶液，正己烷萃取，水洗，碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得26g化合物Ⅰ(收率90％)。1H NMR(CCl4)δ5.00(2H,m),3.18(6H,s),2.65(4H,s),1.25(12H,d)。

将化合物Ⅰ(26g,0.09mol)加入到反应瓶中，加入6mol/L盐酸(100mL)，回流反应10h，反应完毕后降温到室温，乙醚萃取，浓缩得到黄色油状物，甲醇重结晶得到10.1g化合物Ⅱ(收率98％)。1H NMR(CCl4)δ11.37(1H,s),3.27(4H,m),2.72(1H,m)。

将化合物Ⅱ(10.1g,88mmol)溶于DCM(100mL)中，加入无水硫酸镁(10.5g,88mmol)，加入氧化银(23.1g,0.1mol)，反应物加热回流，加入溴(17g,0.1mol)的DCM溶液(40mL)，反应回流3h，降温到室温，过滤，DCM淋洗，滤液浓缩得到12.7g浅黄色油状物Ⅲ(收率97％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝3.44-3.51(m,2H),3.72-3.79(m,2H),4.15-4.18(m,1H)。

将苯甲醇(14g,0.13mol)溶于THF(100mL)中，在0℃加入氢化钠(4g,0.1mol)，通入氮气，直到没有气体产生，缓慢滴加化合物Ⅲ(12.7g,85mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕，升温至45℃反应8h，反应完毕降温至0℃，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得14.4g化合物Ⅳ，即3-(苄氧基)-1-环丁酮(收率96％)。1H NMR(CDCl3):7.38-7.27(m,5H),4.82(s,2H),3.40-3.34(m,1H),3.26-3.05(m,4H)。

报道二、

（1）苄氧基乙醇的合成

在装有温度计、冷凝管的反应瓶中加入800mL（15.74mol）的乙二醇，285.6g（7.14mol）氢氧化钠，于40℃搅拌至溶解，慢慢加入溴甲基苯684g（4mol），搅拌1小时，加入2000mL水，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，得苄氧基乙醇556g，收率91%；

（2）溴乙基苯甲基醚的合成

称取三苯基膦832g（3.58mol）溶于氯仿2000mL中，滴加溴素290g（1.79mol）至溶液变成黄色，室温下滴加400g（2.62mol）苄氧基乙醇，400mL三乙胺与600mL氯仿混合液，1小时滴完，反应0.5小时，减压脱溶，剩余物加入氯仿1000mL，用水洗，无水硫酸钠干燥，蒸馏，得产品溴乙基苯甲基醚544g，收率97%；

（3）苯甲基乙烯基醚的合成

称取溴乙基苯甲基醚450g（2.1mol）溶于1000mL叔丁醇中，加入叔丁醇钾330g（2.9mol），55℃搅拌反应2小时，反应液倒入3000mL水中，用石油醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，得苯甲基乙烯基醚247g，收率88%；

（4）苄氧基-2,2-二氯环丁酮的合成

在氮气保护下，将160g（1.2mol）苯甲基乙烯基醚溶于3000mL乙醚中，加入锌铜催化剂50g（0.77mol），室温下滴加300mL（2.7mol）三氯乙酰氯和30mL（0.33mol）三氯氧磷，搅拌1小时，加入碳酸氢钠水溶液1000mL，用石油醚取，水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，得苄氧基-2,2-二氯环丁酮250g，收率85%；

（5）3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成

将250g（1mol）苄氧基-2,2-二氯环丁酮溶于2000mL水和2000mL醋酸中，慢慢加入锌粉200g（3.07mol），室温搅拌1小时，过滤，滤液用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸馏，得3-(苄氧基)-1-环丁酮150g，收率84%。终产物总收率为55.46%。