(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法报道

背景及概述^[1]

(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇又叫反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇，可用于合成大麻二酚(简称CBD)。大麻二酚是药用植物大麻中的主要化学成分，提取自雌性大麻植株，是大麻中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、止痛等药理作用。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1：在反应瓶中依次加入136.23g柠檬烯，9.4g催化剂(Himi)4[(Mo8O26)]，和1.5L氯仿，最后加入90g叔丁基过氧化氢作为氧化剂，45℃反应，中控反应，反应结束后，过滤，亚硫酸钠淬灭反应的滤液，氯仿萃取，干燥，减压蒸出溶剂，得144g中间体1,收率94％。

步骤2：在反应瓶中加入140g中间体1,再加入517g二甲胺水溶液(40％)，回流18个小时，甲基叔丁基醚萃取，干燥，浓缩，得80g中间体2,收率88％。

步骤3：在反应瓶中依次加入80g中间体2，1.6L水，冰浴下滴加406ml双氧水，滴毕，移除冰浴，中控反应，反应结束后，用亚硫酸氢钠淬灭反应。过滤，氯仿萃取，干燥，浓缩，得85.6g中间体3，收率：99％。

步骤4：在反应瓶中加入85.6g中间体3，减压精馏得无色油状物即45g产品(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，收率：74％。

报道二、

一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的合成工艺，其包括如下步骤：

(1)将1.2Kg(+)-柠檬烯，12L二氯甲烷和185g碳酸氢钠加入到20L三口烧瓶中，降温至0℃后分三批加入1.78Kg间氯过氧苯甲酸，控制内温5℃以内，加完搅拌反应2小时，后加入23％的亚硫酸钠水溶液淬灭，搅拌分液，有机相再用13％的亚硫酸钠水溶液洗一次后浓缩，得1.38Kg粗产物(反式1,2-环氧柠檬烯纯度46％，收率超100％；顺式1,2-环氧柠檬烯：反式1,2-环氧柠檬烯＝1:1)。

(2)在氮气保护下，将1.4Kg二苯基二硒化物和13L无水乙醇混合，降温至8℃，控温10℃以内分批加入400g硼氢化钠，搅拌1小时后将上述1,2-环氧柠檬烯滴入，滴完后升温至80℃回流反应4小时；停止反应，降温至6℃；

(3)向步骤(2)的反应体系中滴加无水四氢呋喃3.2L，并继续在上述温度下滴加30％双氧水1.17Kg，滴加完毕后升温至20℃，搅拌6小时；加水静置分液，水相用正己烷萃取，合并有机相并用10％碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后浓缩除去有机溶剂，向浓缩液中加入乙醇，再次浓缩，重复操作两次后降温至0-5℃，搅拌3小时，过滤得滤饼，将滤饼加入到10L氯仿中，加热至62℃回流反应过夜后减压蒸馏，得(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇582g(纯度80.8％，ee％99.2％，de％84.3％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910491289.4 一种1S,4R-1-甲基-4-（1-甲基乙烯基）-2-环己烯-1-醇的制备方法

[2] [中国发明] CN201910139127.4 一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺