3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备

背景及概述^[1][2]

3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯是一种重要的有机合成药物中间体，广泛应用于药物合成行业。已公开的专利文献WO2002092548A1中叙述利用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛氧化制备2-羟基-3-甲氧基苯甲酸，已公开的专利文献WO2008144982A1中叙述利用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸与甲醇酯化反应制备2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯。这些方法的合成路线长，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料合成3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯经过多步反应，总产率低、副产物多、生产工序多、不利于工业化生产。

3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯

应用^[3]

制备3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯

向干燥的250mL三口烧瓶中依次加入10.36g3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、15.48g碳酸钾、9.15g溴乙烷、209mL丙酮，升温至50℃，磁力搅拌下反应4.5小时，在反应2小时时再加入9.15g溴乙烷。在反应结束后，收集产物至250ml圆底烧瓶，并加入80ml饱和食盐水和50mL乙酸乙酯混合，回收滤液，再加入50mL乙酸乙酯萃取，取有机相减压蒸馏，得固体产物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯6.69g，收率60.2％。。

制备^[2]

方法一：

1、将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与甲醇、五氧化二钒和过氧化氢反应，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与甲醇、五氧化二钒、过氧化氢的摩尔比为1∶50∶0.3∶1.2，反应温度5℃，反应时间8小时。

2、前述步骤结束后，过滤，减压蒸馏滤液并冷凝回收甲醇，用乙醚萃取，减压蒸馏并回收乙醚，得到粗品。

3、粗品通过硅胶层析柱层析得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。

将步骤2中蒸馏回收的甲醇用于步骤1的反应，蒸馏回收的乙醚可以在步骤2中重复利用，将步骤2过滤后的滤渣收集处理，以避免污染环境。

方法二：

向干燥的100mL三口烧瓶中依次加入15g3-羟基-4-甲氧基苯甲酸、165ml甲醇、540uL浓硫酸，升温至55℃，磁力搅拌下反应过夜。使用薄层色谱法判断反应进程，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1。结束反应完成后，收集产物，并将产物转移至圆底烧瓶中进行减压蒸馏除去甲醇，剩余物用20mL乙酸乙酯萃取，并加入10mL饱和碳酸氢钠溶液中和，取有机相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到固体产物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯11.86g，收率67.7％。

主要参考资料

[1] 袁立, 郝金恒, 张勇, 王玉亚, 王晖, & 陈皎月等. (2005). 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成. 中国药物化学杂志(1), 39-41.

[2] 张三奇, 李强, 祝丽永, 曹永孝, 刘瑞熙, & 陈战国. (2009). 2-取代-3,4-二氢-1-异喹啉酮的合成和舒张血管活性. 有机化学(06), 166-170.

[3] 刘新桥, 韩海燕, 覃彬华, & 王静. (2019). 肺形草的化学成分研究. 中南民族大学学报:自然科学版(2), 215-218.