阿瑞吡坦说明书

【背景及概述】^[1][2]

化疗是肿瘤治疗的有效方法之一，但化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会产生较大的副作用。其中化疗致恶心、呕吐是肿瘤患者化疗后最为严重的不良反应之一。恶心、呕吐会导致脱水、水电解质不平衡和营养失调等问题.降低患者自身的抵抗力，加重患者对化疗的心理恐惧，影响肿瘤的治疗效果。因此，及时有效地预防和减轻化疗导致的恶心、呕吐，缓解患者的心理压力，提高治疗效果，是肿瘤化疗过程中急需解决的问题。自20世纪90年代起，对迟发性CINV治疗的重视加大.P物质及NK-l受体成为化疗止吐药物的新靶点。P物质是含11个氨基酸的多肽，与神经激肽A-(NKA)和神经激肽B-(NKB)共属于速激肽家族，该家族有3种亚型(NK-1受体、NK-2受体和NK-3受体)，其中P物质与NK一1受体的亲和力最强。P物质主要存在于胃肠道与中枢神经系统 中。静脉注射P物质可引起呕吐，选择性NK-1受体阻断剂可与P物质结合.进而有效缓解化疗药物所致的恶心、呕吐。2003年3月Merck公司研发的新药一阿瑞吡坦上市。标志着新一代化疗止吐药物NK-1受体阻断剂正式进入临床应用阶段。PET成像显示NK-1受体阻断剂通过血脑屏障。选择性地与NK-1受体结合.从而阻滞P物质引起的呕吐，但其对5-羟色胺、多巴胺和糖皮质激素受体几乎无亲和力。

阿瑞吡坦(Aprepitant)，商品名：Emend⑧，化学名称：5-[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基卜3(S)-(4一氟苯基)吗啉- 4-基甲基卜3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮，性状为白色或微白色晶体，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇，相对分子质量为534.43。它是一个具有全新机制的化疗止吐药物一神经激肽-1(NK-1)受体阻断剂，具有广泛的止吐作用，且在迟发性CINV中作用更为明显。阿瑞吡坦是目前唯一一个应用于临床的NK-1受体阻断剂，其服用剂量为化疗前1 h口服25 mg，在第2、第3天早晨服用80 mg。阿瑞吡坦可与其他抗恶心药合用来治疗重度呕吐的化疗患者。该药与5-HT 受体拮抗剂、地塞米松合用被列为高致吐化疗和延迟性呕吐的标准药物治疗方案。此外。阿瑞吡坦还具有治疗抑郁及其他精神疾病的作用用。目前，瑞吡坦被认为是效果的化疗止吐药物之一。

【适应症】^[3]

预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。

【规格】^[3]

胶囊剂：80 mg，125 mg。每盒3粒。

【用法用量】^[3]

在化疗前1 h口服125 mg，在d2，3早晨服用80 m

【药理作用】^[3]

本品是美国FDA于2003年批准上市的个神经激肽.1(NK-1)受体阻滞剂，通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。本品可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK一1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低。同时本品对其他用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐症状的药物的靶点(如多巴胺受体、5 HT受体)亲和作用也很低，其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。本品在与5-羟色胺3(5-HT )受体阻滞剂和地塞米松合用治疗化疗引起的严重致吐症状的标准方法中，可以改善化疗诱发的急性及延迟性恶心和呕吐的完全反应率。本品在白鼬动物模型中可以抑制由顺铂诱导的急性和延迟性呕吐。在服用顺铂前或与顺铂同时单剂量使用本品均可以减少未来72 h内的呕吐症状；同时本品还能够通过与地塞米松或5-HT 受体阻滞剂昂丹司琼合用来增强其止吐作用。

【药代动力学】^[3]

口服本品胶囊，约4 h达到血药浓度峰值；平均绝对生物利用度60％-65％，不受食物的影响 。在以dl，125 mg，和d2，3 80 mg的剂量口服本品后，d1和d3的AUC 0-24 h分别约为19.6和21.2/zg·h·mL ，Cmax分别为1.6和1.4/zg·mL ，Tmax均为4 h。本品血浆蛋白结合率为95％ ，稳态时其平均表观分布体积(V )为70 L，且可穿过大鼠和家兔的胎盘以及人的血脑屏障。本品在体内可广泛代谢，主要通过CPY3A4，少部分通过CPY1 A2和CPY2C9进行；其代谢部位主要是结构中的吗啉环和侧链。健康受试者服用300 mg单剂量¨C标记的本品72 h后，在血浆中可检测到24％ 的放射活性，说明本品在血浆中的确存在代谢物，且至少有7种，但基本无药理作用。本品主要是通过代谢消除，不通过肾脏排泄，其血浆清除率在62-90 mL/min 范围内，半衰期为9～13 h。

【不良反应】^[5]

本品可与昂丹司琼、地塞米松合用，具有很好的耐受性。不良反应大多数是轻微或中强度的。在有544例患者参加的耐受性评估试验中，服用本品组中不良反应的发生率为69％ ，而对照组为68％。常见不良反应有厌食、虚弱、疲劳、便秘、腹泻和恶心呕吐等，发生率在10％ 一18％ 之间。其中，打嗝、虚弱、疲劳的发生率本品组比对照组高。其他一些发生率较小的不良反应有：面色发红、上呼吸道感染、心动过速、肌无力、骨盆疼痛、骨骼痛、肌痛、皮疹、低血钾、焦虑症等。心搏徐缓、定向障碍、十二指肠溃疡穿孔，以及Stevens-Johnson综合征也有报道。

【药物相互作用】^[6]

① 本品在体内主要通过CPY3A4代谢，因此会增加下列通过CYP3A4代谢的药物的血药浓度：如多西他赛(docetaxe1)、紫杉醇(paclitaxe1)、依托泊苷(etoposide)伊立替康(irinotecan)、异环磷酰胺(ifofamide)、伊马替尼(ima—tinib)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等；此外也会增加咪达唑仑或其他苯二氮革类药品的血药浓度。

② 本品会使华法林、甲苯磺丁脲、苯妥英等通过CYP2C9代谢的药物的血药浓度降低。

③ 酮康唑与本品合用时会增加本品的血药浓度；利福平则会降低本品的血药浓度及其效用；地尔硫蕈与本品同服时，二者的血药浓度会同时降低；帕罗西汀则会同时增加二者的血药浓度。

④ 本品与CYP3A4酶底物如地塞米松同时使用时地塞米松剂量应减半，与静脉注射甲泼尼松龙合用后者剂量应减少3/4，而口服剂量则应减少1/2。

⑤ 本品与华中国新药杂志2006年第15卷第3期法林并用时，可导致凝血时间的国际标准化比值(INR)缩短，因此并用时应严密监控INR值，尤其是治疗后7～10 d。

⑥ 在服用本品期间口服避孕药的作用可能会降低，使用其他避孕药来代替口服避孕药。

【注意事项】^[5]

1.对本品过敏及服用匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利者禁用。

2.因本品目前尚无长期安全性研究，故不推荐长期服用

【制备】^[1]

方法1：化学催化不对称合成法

以苄基乙醇胺和乙醛酸为原料。在碱性条件下，经结晶诱导不对称转化后用钯/炭催化氢化生成(R)-4-苄基-2-【(R)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基】乙氧基】吗啉-3-酮，再经格氏反应和不对称还原得(2R，3s)-2-[(R)-3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基卜3-对氟苯基吗啉.在N，N-二甲基甲酰胺中与5-氯甲基-2, 4-二氢-1 ,2,4-三唑-3-酮反应直接制得阿瑞吡坦，收率为85％，其合成路线如图所示：

方法2：手性源法

利用(R)- 甲基苄胺为手性中心，经六步反应制得非对映异构体2- (4-氟苯基)-3-[(S)一l-苯乙基]环己酮，该中间体经结晶诱导不对称转化和不对称还原，得到(1S，2R)2-(4-氟苯基)-3-[(S)-1-苯乙基1环己醇，经六步反应后得(2R3s)-2-[(R)-3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基卜3-对氟苯基吗啉，在N，N-二甲基甲酰胺中与5-氯甲基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮反应直接制得阿瑞吡坦，合成路线见图：

方法3：化学拆分法

以氟苯甲醛为原料，通过Streaker反应、水解、环合、还原和结晶等反应得到一对非对映异构体，再用L-(一)-樟脑-1O-磺酸进行拆分，得到(2R，3S)-2-『(R)-3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基-3-对氟苯基吗啉，再经四步反应，与N-甲氧羰基-2-氯氨基乙腙结合，加热环合制得阿瑞吡坦，收率为60％，合成路线如图所示：

【主要参考资料】

[1] 童庭敏, 骆红豆, 麦冬妮, 等. 新型化疗止吐药物阿瑞吡坦的制备研究进展[J]. 浙江化工, 2013, 44(9): 7-12.

[2] 丁军, 吴忠玉, 孙敬勇, 等. 阿瑞吡坦合成工艺研究进展[J]. 食品与药品, 2015 (2015 年 01): 68-70, 71.

[3] 聂映, 毕小玲, 尤启冬. 阿瑞吡坦[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(3): 238-239.