盐酸乙哌立松的合成方法

背景技术

盐酸乙哌立松是一种中枢性肌肉松驰药，用于改善颈项肩臂综合症、肩周炎、腰痛症的肌紧张状态，同时改善脑血管障碍、颈椎病、手术后遗症、外伤后遗症、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿大脑性轻瘫、脊髓小脑变性症、脊髓血管障碍、亚急性脊髓神经症的痉挛性麻痹。

本发明涉及关键三步，一是哌啶盐酸盐制备，二是曼尼希碱合成，三是乙哌立松成盐。通过专利检索，目前盐酸乙哌立松的生产方法仍未见专利报到。综上所述，本发明的技术方案具有新颖性及创造性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸乙哌立松的生产方法，其涉及关键三步，工艺全面，操作简便，总收率达到75%以上，实现盐酸乙哌立松的工业化生产。

为实现以上目的，本发明采用的技术方案为:一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤:

步骤a、哌啶盐酸盐制备:取21份重的哌啶，投入28份重的无水乙醇中，开启搅拌，滴加34份重的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90°C以下，PH2〜5时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到8〜10°C析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；步骤b、曼尼希碱合成:取16份重的异丙醇、36份重的对乙基苯丙酮、26份重的哌啶盐酸盐、7份重的多聚甲醛，依 次投入并搅拌均匀，95〜100°C回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入100份重的水搅拌、溶解、冷却，用20份重的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH8〜11，再分别用100份重的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入13份重的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；

步骤C、乙哌立松成盐:在曼尼希碱液中加入56份重的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH2〜6时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；

步骤d、精制:取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入60份重的无水乙醇和66份重的丙酮，搅拌溶解；加I份重的活性炭，57〜60°C回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到8〜10°C，放置结晶16小时，离心结晶，35〜40°C干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。

所述的步骤a中析晶的温度为9°C。

所述的步骤a中的反应终点为PH3〜4。

所述的步骤b中加入氢氧化钠中和并调节PH的值为PH9。

所述的步骤c的中反应终点为PH4。

本发明的有益效果:1、通过步骤a能够高效的实现哌唳盐酸盐的制备。2、通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。3、步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、实用。4、通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够程度的得到有效成分，总收率达到75%以上，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。

生产方法

一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤:

步骤a、哌啶盐酸盐制备:取2.1 kg的哌啶，投入2.8 kg的无水乙醇中，开启搅拌，滴加3.4 kg的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90°C以下，PH2时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到8°C析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；

步骤b、曼尼希碱合成:取1.6 kg的异丙醇、3.6 kg的对乙基苯丙酮、2.6 kg的哌啶盐酸盐、0.7 kg的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95°C回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入10 kg的水搅拌、溶解、冷却，用2 kg的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH8，再分别用10 kg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3 kg的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；步骤C、乙哌立松成盐:在曼尼希碱 液中加入5.6 kg的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH2时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；步骤d、精制:取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入6 kg的无水乙醇和6.6 kg的丙酮，搅拌溶解；加0.1 kg的活性炭，57°C回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到8V，放置结晶16小时，离心结晶，35°C干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。

通过实施例1能够得到以下有益效果:1、通过步骤a能够高效的实现哌啶盐酸盐的制备。2、通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。3、步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、实用。4、通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够程度的得到有效成分，总收率达到75%，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。