6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的两种制备方法

背景及概述^[1]

6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮是一种合成厄洛替尼的中间体。厄洛替尼，化学名称N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺，是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导途径，厄洛替尼通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式来抑制肿瘤生长。、

制备^[1-2]

报道一、

将化合物Ⅰ200g和2-氯乙基甲基醚220g加入3L超临界反应釜中，将反应釜抽至真空后开启搅拌；再向反应釜内通入氨气至反应釜内压力变为常压，然后向反应釜内通入二氧化碳；当二氧化碳逐渐成为液态，将化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚充分溶解后，将反应釜内的温度升高至50℃，反应0.5h后停止反应；将反应釜内的压力平衡至常压，反应釜内出现固体混浊，将反应液转移至2L反应瓶中，然后加入甲醇600ml和丙酮400ml的混合液，降温至0℃搅拌10min，抽滤，干燥，得化合物Ⅱ310g，收率：94.6％。

将化合物Ⅱ30.0g、三苯基膦5.0g、硫酸亚铁5.0g和四氢呋喃150ml加入反应瓶中，加热至回流搅拌30min；冷却后转入1L高压反应釜内，加入过氧乙酸100ml，然后通入臭氧使反应釜压力达到2.0MPa，升温至70℃，搅拌反应7h；反应结束后将反应釜压力平衡至常压，反应液降温至25℃后转移至反应瓶中，加入活性炭10.0g，加热至50℃搅拌10min，热滤，滤液冷却后，向滤液中缓慢加入50％氢氧化钠水溶液调节反应液pH＝7～8，再加入二氯甲烷200ml萃取，二氯甲烷相浓缩得化合物Ⅲ25.4g，收率：80.4％，LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+。

将化合物Ⅲ180.0g、三乙胺173.8g和二氯甲烷1800ml加入5L反应瓶中，搅拌下将反应液降至-5℃，再将甲磺酰氯78.7g溶于二氯甲烷500ml后缓慢滴加入反应液中，滴加过程控制反应液温度≤0℃，滴加完毕后升至20℃反应2h，TLC监测化合物Ⅲ反应完全，加入1000ml水淬灭反应，静置分层，取二氯甲烷相，浓缩后得化合物Ⅳ191.2g，收率：85.1％，LC-MS(ESI):m/z 393[M+H]+。

依次将化合物Ⅳ190.0g、氯化铵77.7g和N,N-二甲基甲酰胺1900ml加入3L反应瓶中，搅拌均匀，反应液在氮气保护下加热至80℃反应4h，再将甲酰胺43.6g溶于N,N-二甲基甲酰胺200ml中，然后滴入反应液中；滴加完毕后升温至100℃，反应1.2h，TLC监测化合物Ⅳ反应完全；蒸出N,N-二甲基甲酰胺后加入二氯甲烷950ml，搅拌均匀，然后用水洗涤3次，每次500ml，浓缩后得化合物Ⅴ128.8g，收率90.4％。HPLC：99.666％。

报道二、

化合物II的制备

向反应容器中加入3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯240g，二氯甲烷1200ml，搅拌 下控温15℃，1小时内缓慢加入浓硫酸120g和浓硝酸81g，加毕，保温反应2小时。加入水稀释 反应液，分层。有机相加入碳酸氢钠、水溶液洗涤过滤，减压浓缩，蒸出二氯甲烷冷凝回收套 用到下一批硝化反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到230.1g化 合物II，收率为83.3%，经HPLC检测纯度为93.4%。

化合物III的制备

向反应容器中加入按实施例一方法制备得到的化合物II 260g、无水乙醇3000ml，搅拌 下加入硼氢化钠50g，控温30-40℃反应，TLC监测反应进程，约4小时反应完全后，过滤，滤液 减压浓缩，蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批还原反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集浓缩物，经结构确证得到232.8g化合物III，收率为98.1%，经HPLC检测纯度为99.9%。

6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的制备

将无水乙醇1900ml和按实施例九方法制备得到的化合物III 255g加入到反应容器中， 搅拌溶解后加入醋酸甲脒95g，加热到55℃，控温反应3小时，降温至15℃有晶体析出。过滤， 滤液蒸出乙醇冷凝回收套用到下一批环合反应工段，不凝气进尾气吸收装置。收集滤饼在 40-50℃干燥，经结构确证得到成品6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮232.9g，收率为 97.3%，经HPLC检测纯度为99.8%。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010205564.4 一种厄洛替尼的合成方法

[2] [中国发明] CN201710574367.8 厄洛替尼中间体的制备方法