5-甲醛基呋喃-2-硼酸的制备和应用举例

背景及概述^[1]

5-甲醛基呋喃-2-硼酸是一种硼酸中间体，广泛地应用于医药等领域。硼酸类化合物可以与氯、溴或碘代芳烃和烯烃发生Suzuki反应，从而连接多种基团，下游产品十分丰富。

制备^[1][3]

报道一、

由2-呋喃甲醛-缩乙二醇、硼酸三异丙酯和在THF中的钠粉制备5-甲醛基呋喃-2-硼酸：

在惰性化的250mlSchlenk烧瓶中预先放置1.81g钠粉(粒径＜100μm)、12mg联苯和120gTHF。在室温搅拌15分钟后，在水冷却到5-10℃的内部温度和2小时内滴入由14.8g硼酸三异丙酯、5.1g异戊二烯和10.5g2-呋喃甲醛缩乙二醇组成的混合物。

完全计量添加后再在大约25℃搅拌1小时，并将该混合物倒入大约150g搅拌中的和借助冰浴冷却到大约0℃的15％盐酸中。

在例如上述后处理后，得到260g黄色-浅棕色的溶液，其根据HPLC分析含9.8g5-甲醛基呋喃-2-硼酸。这对应于理论值93％的收率。

报道二、

由糠醛二乙基缩醛和氯代环己烷制备5-甲酰基呋喃-2-硼酸：

将20.88g氯代环己烷(0.176mol)和27.2g糠醛二乙基缩醛(0.16mol)的混合物在-65℃下滴加至2.35g锂粒(0.34mol)在300gTHF中的悬浮液中，其中选择加料时间为2小时。在通过GC测定的氯代环己烷的转化率＞97％(总共10h)之后，在相同温度下在30分钟内滴加18.3g硼酸三甲酯(0.176mol)。在-65℃下继续搅拌30分钟之后，将反应混合物倒入120g水中，用37％HCl调节pH至6.3，并将THF和环己烷在最高35℃下真空蒸馏掉。随后将pH调节至1.5，搅拌直至产物完全沉淀，然后过滤出产物。在用一些冷水和一些冷丙酮洗涤后，在干燥之后，得到米色细粉末形式的17.2g5-甲醛基呋喃-2-硼酸(0.123mol，77％)，HPLC纯度＞99％a/a。

应用^[2]

5-甲醛基呋喃-2-硼酸可用于制备拉帕替尼，方法如下：在氮气保护下，将式(Ⅳ)化合物与5-甲醛基呋喃-2硼酸、有机碱或无机碱、四氢呋喃、乙醇，升温至60℃~70℃，搅拌，加入钯催化剂，控温反应，待反应完全后，过滤，滤液降温，滴加水，搅拌，过滤，干燥，所得产物进一步与2-(甲砜基)乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加入NaBH(OAC)3进行还原反应，即得拉帕替尼。本发明还进一步提供了一种拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的制备方法，是向拉帕替尼或其浓缩前液中滴加对甲苯磺酸一水合物的四氢呋喃溶液，即可。该方法操作简单、溶剂用量少、生产成本低、环境污染小，且产品收率高、纯度高，更适合于工业化生产。

参考文献

[1]FromGer.Offen.,102006050717,26Apr2007

[2]CN201510997439.0一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN02820060.8经由有机金属化合物制备有机中间产物的方法