4-溴-2-氟苯甲酸的制备方法和用途介绍

背景及概述^[1]

4-溴-2-氟苯甲酸是一种有机中间体，可由2-氟-4-溴甲苯为原料，通过氧化反应制备得到。有文献报道其可用于制备恩杂鲁胺中间体和维奈托克关键中间体。

制备^[3]

2-氟-4-溴甲苯25g(132.3mmol,1.0eq)，AIBN 521mg(3.2mmol,0.024eq)，Co(OAc)₂·4H₂O 1.6g(6.5mmol,0.049eq)，NaBr 449mg(4.4mmol,0.033eq)，溶于HOAc 250mL(10V)中，搅拌全溶待用，将反应盘管外浴温度升至130℃，用氧气调节盘管压力1.2MPa，进而开始打料，体系停留时间1.5h，氧气3～5eq。将体系直接泵入375mL纯化水中，用NaOH固体将体系pH调至12～14，用125mL MTBE萃取水相两次，水相再用浓HCl调pH至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品25.5g，收率88％。¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.38–7.42(m,2H),7.89(t,1H,J＝7.88)。

应用^[1-2]

应用一、

CN201811588915.3报道了4-溴-2-氟苯甲酸可用于制备一种恩杂鲁胺中间体，其特征在于：包括如下步骤：将4-溴-2-氟苯甲酸与氯化亚砜加入到有机溶剂中，抽空换氮气在80-100摄氏度反应。反应结束后，蒸干溶剂，得到4-溴-2-氟苯甲酰氯，将有机溶剂加入到2-溴-4-氟苯甲酰氯，缓慢加入甲胺水溶液调节反应液pH=8～9继续反应。待反应结束，用有机溶剂萃取，收率有机相，蒸干溶剂得到4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。本发明以4-溴-2-氟苯甲酸、2-氨基异丁酸为原料，在卤化亚铜催化和配体辅助以及缚酸剂的作用下通过取代反应制备，收率为75%，但是通过优化条件，筛选出了更加低廉的乙酰丙酮作为配体，极大的降低了成本。

应用二、

CN201910370108.2报道了一种维奈托克关键中间体的合成方法。本发明以4-溴-2-氟苯甲酸（Ⅰ）为原料，经酯化得4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ），4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯（Ⅱ）进一步与5-羟基-7-氮杂吲哚（Ⅲ）发生取代反应，即可得维奈托克的中间体4-溴-2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酸叔丁酯（Ⅳ），该方法比传统的格式试剂法操作简单，避免了无水无氧的苛刻条件，且经过改良后收率与纯度更高，可明显提高下一步的取代反应收率。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811588915.3 一种恩杂鲁胺中间体合成方法

[2] CN201910370108.2一种维奈托克关键中间体的合成方法

[3] [中国发明] CN201910518163.1 取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法