黄芪甲苷的药理药效是什么

【背景及概述】^[1][2][3]

黄芪是我国传统的中药材，为豆科植物，该药具有利水消肿兼益气固表的功效，在我国传统医学界的使用已有多年历史。具有补气固表、利尿排毒、排脓、敛疮生肌等中医功效。黄芪中包括皂苷类、黄酮类和多糖类等多种化学成分，而黄芪甲苷是现在研究较多的活性成分之一。药用黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，味甘，性微温，具补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌之功，在肾病治疗的领域中，黄芪的使用更加的广泛和悠久。根据最新的研究结果发现，黄芪可以显著降低肾病患者尿液中的蛋白质，因此具有显著改善肾功能的功效。黄芪甲苷为黄芪的主要有效成分，其对肾功能有确切的保护作用。已有研究表明，黄芪甲苷具有帮助机体抗氧化、改善脑缺血及心肌缺血。可以有效防治急性肾损伤、糖尿病肾病以及膜性肾病等多种肾病。黄芪甲苷具有抗机体炎症，减少体内氧化物的产生、对抗细胞抗凋亡以及抑制 EMT 和小管间质纤维化等作用。黄芪在调节免疫、提高记忆力、抗菌抗病毒、抗肿瘤、延缓衰老、糖尿病、心血管疾病等方面具有重要作用。黄芪甲苷(astragaloside-Ⅳ，AS-Ⅳ) 是药用黄芪中提取的主要活性成分之一，为评判黄芪质量优劣的标志物，具有改善内皮细胞与新生血管功能、抗炎、抗氧化、调节能量代谢、神经保护、抗癌等作用，在治疗心脑血管疾病、肾病、呼吸系统疾病、糖尿病及相关并发症等疾病具有重要的药物价值。

【理化性质】

性状白色粉末m．P 295—296℃溶解性易溶于水、甲醇、乙醇，溶于正丁醇，难溶于氯仿，几不溶于乙醚、石油醚。

【药理药效】^【4】

黄芪甲苷主要表现出对心血管的作用，可以扩张外周血管、冠状血管、脑血管和肠血管，改善微循环，影响心肌电活动，产生正性肌力。研究发现低剂量的黄芪甲苷有加重心衰的作用，而中剂量和高剂量具有抗心力衰竭的作用。黄芪甲苷还具有增强免疫力和抗病毒的作用，对于缺血、缺氧以及感染病毒的心肌具有保护作用，促进病毒诱生和自身诱生干扰素的功能，明显促进B细胞增殖分化和浆细胞抗体合成，对T细胞以及B淋巴细胞免疫功能也有明显的增强作用。研究表明，黄芪甲苷还具有抗癌、抗衰老、抗血小板聚集作用，对中毒性肝损伤具有保护作用，治疗慢性肝炎，增强机体细胞的免疫功能，并且有明显的利尿作用。

【药物代谢动力学】^【4】

大鼠分别尾静脉注射给予lmg／kg、2mg／kg、4mg／kg黄芪甲苷，药动学符合二房室模型。tl／2。分别为12．36min、7．05min、15．98min，tl／2p分别为69．14min、73．28min、95．24min，AUC分别为277．369·min／mL、415．369·min／mL、623．159·min／mL，CL。为0．004kg／min、0．004kg／min、0．005kg／min，3种剂量的半衰期相近，清除率一致，AUC与剂量间呈良好的线性关系(r>o．99)，表明黄芪甲苷在大鼠体内的药动学行为是线性的。

大鼠尾静脉给药后(2mg／kg)黄芪甲苷在体内分布较广，但各组织浓度较低。给药20min后以肺、肝浓度最高，约为脑和性腺中浓度的10倍；皮肤、肾、胃、肠和心脏次之，约为脑和性腺中浓度的3倍。除性腺外，其他组织中的药物浓度均随时间的延长而降低。原形药物在尿和粪便中排泄量分别为给药量的16％和3．2％。

家兔耳缘静脉注射4mg／kg黄芪甲苷后，也符合二房室模型，￡1胁为0．10h，t1／2B为1．4h，V。为0．15L／kg，V为0．6L／kg，CL为0．32L／(h·kg)，AUC为15mg·h／LE3~5]。

 大鼠灌胃给予补阳还五汤以及黄芪总苷后，黄芪甲苷在大鼠体内为二室模型，补阳还五汤和黄芪总苷中黄芪甲苷的主要药动学参数Kao和Kzl不相同，这可能是由于复方成分组成和总苷部位的成分组成不同，各有效成分相互作用产生的不同结果。

【吸收及代谢】^【4】

通过大鼠在体肠灌流实验，对于黄芪甲苷和黄芪口服溶液的肠吸收进行研究，黄芪甲苷的水溶液吸收速率显著低于黄芪口服溶液的吸收速率(P一0．02)；未结扎胆管和结扎胆管的大鼠对于黄芪甲苷的吸收速率无显著性差异，结果见表7-1。

Caco一2细胞实验研究表明，细胞对黄芪甲苷的摄取具有时间依赖性，在40min接近稳态，黄芪甲苷的浓度增加，摄取接近饱和的时间也随之延长。P一糖蛋白抑制剂(环孢素A和维拉帕米)的加入对于黄芪甲苷的摄取无显著性影响。在15～120min内，从顶侧向基底侧的转运是线性的；P。pp值在浓度为10ffg／mL、20／-g／mL和30ffg／mL下分别为7．82×108 cm／s、6．19×108 cm／s和5．95×108 cm／s，属于溶解性及渗透性均差的BCS IV类药物。黄芪甲苷从AP侧到BL侧的转运对于Ca2+浓度高度敏感，表明黄芪甲苷可能通过细胞间途径的转运。壳聚糖和脱氧胆酸钠增加黄芪甲苷的渗透效率。研究表明，黄芪甲苷的肠渗透性差、相对分子质量较大(大于500)、低脂溶性以及细胞间转运等多种因素导致其很低的生物利用度E7，8|。黄芪甲苷的体内代谢尚未见报道。

【制剂与制剂研究】

黄芪甲苷作为黄芪的有效成分入药，广泛用于中成药制剂，如壮颈康复合剂、扶正胶囊、通脉活络丸等I-9～11]。黄芪作为单味药材也常有使用，口服具有补血养气、固本止汗之功效E12]。黄芪注射液则是由黄芪提取物制成的注射剂，具有补气升阳、固表止汗、托疮生肌以及利水消肿的作用[13]。

由于黄芪甲苷溶解性差和稳定性差，有研究将其制成羟丙基一_19一环糊精包合物，作为口服固体制剂的中间体[14,15]。制备过程为，取黄芪甲苷220mg，加无水乙醇55mL，加热至50％溶解即得黄芪甲苷乙醇溶液。另取HP巾一CD 780mg，加水4mL溶解，50。C搅拌下逐滴加至黄芪甲苷乙醇溶液中，滴毕继续保温搅拌0．5h，冷却至室温，搅拌挥发至剩余液体约10mL，减压干燥6h，即得包合物。黄芪甲苷的表观溶解度随HP印一CD浓度的增加呈线性增加，与HP一卢一CD形成1：1(摩尔比)的包合物。随着温度的升高，增溶作用减小，较低温度有利于包合过程的进行。

【提取分离方法】^【5】

1.黄芪中黄芪皂苷的提取与分离：

2.黄芪甲苷提取：

【活性】

 1．对缺血缺氧心肌的保护作用：黄芪甲苷能减轻大鼠心肌缺血一再灌注引起的左室内压、左室内压上升与下降速率振幅下降，对心功能损害和心肌缺血有较明显的保护作用。主要通过增加心肌环磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制心肌细胞膜Na+一K+一ATPase活性而发挥正性肌力作用。进一步发现黄芪甲苷不但对正常和心功能受抑制大鼠左室表现正性肌力作用，且对收缩和舒张功能均有改善作用，而且并不增加心肌耗氧量。

2．降压作用：黄芪甲苷是黄芪降压作用的有效成分，降压机制与扩张血管M J、利尿、中枢脑神经、肾素一血管紧张素一醛固酮系统等方面有关。

3．对受损白细胞变形能力的作用：XGA在25～2501xg／ml样品的剂量范围内对损伤的白细胞均能明显降低其白细胞阻塞率(C1)值，改善白细胞的变形能力。

 4．对脑组织的作用：黄芪甲苷是一种脑组织保护剂，可以降低血脑屏障的通透性，保护脑组织。

 5．对病毒性心肌炎的细胞凋亡作用：黄芪甲苷对BALB／c小鼠CVB，病毒性心肌炎有显著的抗细胞凋亡的作用。

 6．抗炎：黄芪甲苷能减轻炎症介质组胺造成的内皮单层通透性的增加。

 7．清除自由基作用：黄芪甲甙对of和·OH有较强抑制作用。

【参考文献】

[1]曹耀辰,任国庆,胡佳琳,丛亚坤,姜姗.黄芪甲苷肾保护作用机制的最新研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2017,17(75):102.

[2]尤良震,林逸轩,方朝晖,申国明,赵进东,汪婷婷.黄芪甲苷治疗糖尿病及其并发症药理作用研究进展[J].中国中药杂志,2017,42(24):4700-4706.

[3]王亚芳,成海建,张清峰,姜富贵,谭秀文,刘倚帆,宋恩亮.黄芪甲苷抑制上皮细胞凋亡的研究进展[J].中国牛业科学,2018,44(04):45-48.

[4]平其能主编,中药成分的胃肠转运与剂型设计,化学工业出版社,2010.07,第286页

[5]李强，夏晓晖主编,新编常用中药有效成分手册,中国协和医科大学出版社,2008.1,第606页