阿洛西林说明书

【背景及概述】^[1][2]

阿洛西林，又名苯咪唑青霉素，化学名为6一[(R )一2一(2一氧 代 一 1 一 咪唑烷甲酰氨 基)一2一苯乙酰胺基]青霉烷酸 。阿洛西林外观为白色或淡黄色结晶性粉末，由于其难溶于水及多数有机溶剂，临床上通常用使用它的纳盐。 由英国首创，在联邦德国最先面世，2 0世纪80年代以来，先后在英国、美国、 日本、意大利等获得临床应用。本品是半合成酰脲基苄青霉素，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有良好的抗菌作用，对绿脓杆菌有高度活性，其抗假单胞菌的作用比美洛西林、替卡西林强4倍，比羧苄青霉素强8倍，与氨基糖苷类抗生素对肠球菌、肠杆菌及绿脓杆菌有协同作用。阿洛西林自身比较稳定，在干燥状态下可以保存 12 个月不变质。但当它被稀释成溶液后，就变得不稳定起来，特别是在 pH>9的碱溶液中，分解速度非常快。氨溴索联合阿洛西林治疗小儿支气管肺炎，能有效改善患儿机体炎症状态， 效果显著， 且不增加不良反应。

注射用阿洛西林说明书中用法用量内容非常简练， 只有可选用的溶媒缺乏用量，根据本实验发现随着 pH 的降低，阿洛西林的溶解度越来越小， 溶液越来越容易浑浊。建议临床选用 5% 葡萄糖注射液作为溶媒。并且根据实验结果证实三种溶媒对阿洛西林都有很大的溶解度，100mL 的溶媒足以溶解 10g 的阿洛西林，足以满足临床使用。

【适应症】^[6]

主要用于敏感的革兰阳性菌及阴性菌所致的各种感染以及铜绿假单胞菌感染，包括败血症、脑膜炎、心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎及下呼吸道、胃肠道、胆道、泌尿道、骨及软组织和生殖器官等感染，妇科、产科感染，恶性外耳炎、烧伤、皮肤及手术感染等。

【药理作用】^[1]

对革兰氏阳性菌和阴性菌都有良好的抗菌作用，对绿脓杆菌有高度活性，其抗假单胞菌的作用比美洛西林、替卡西林强4倍，比羧苄青霉素强8倍，与氨基糖苷类抗生素对肠球菌、肠杆菌及绿脓杆菌有协同作用。

【合成路线】^[3]

阿洛西林在结构上可看做氨苄西林的衍生物 , 目前氨苄西林及1 -氯甲酰基 -2-咪唑烷酮侧链均很容易获得市售产品 , 基于此我们在参考文献的基础上 , 以氨苄西林为起始原料 , 采用冻干法制备了本品。其合成路线如下 :

1. 阿洛西林酸的制备

丙酮100ml ,乙酸乙酯 50ml, 氨苄西林三水酸15g( 0. 0367mol),搅拌,冷却至5℃以下,滴加5 %NaOH 溶液,调 pH8～9至氨苄西林全溶,续冷却至0 ℃以下 , 加入 1 -氯甲酰基 -2-咪唑烷酮 6g( 0.0388mol) ,滴加三乙胺调 pH6～7,至 pH稳定后,再搅拌0.5h 。反应液降温至 10 ℃以下 , 滴加 10%HCl 调 pH1.5 ～ 2.0, 继续搅拌0.5h 。 真空抽滤, 2×60ml 纯化水洗涤, 真空干燥得白色结晶性粉末 15. 8g , 收率 93.5%, 含量( HPLC) 99.1%, 比旋度+194°。

2.  阿洛西林的制备

纯化水75ml, 搅拌, 冷却至 10 ℃以下, 加入上述的阿洛西林酸 10g , 滴加 3%NaOH 溶液调 pH9～10, 至阿洛西林酸全溶, 过滤, 滤液装入冻干盘内, 液层厚度为 10～15mm , 放入冻干机冷阱内, 于 -40 ～ -45 ℃预冻2h , 再真空冻干(真空度 10Pa 以下) 14h 左右, 得疏松的白色粉末 10. 2g, 收率 98.1%, 阿洛西林含量( HPLC) 94.2 %, 比旋度+186°。

【临床评价】^[5]

氨溴索联合阿洛西林治疗小儿支气管肺炎，能有效改善患儿机体炎症状态， 效 果显著， 且不增加不良反应。研究发现，正常情况下机体血清 IL－6 含量极少， 当机体遇到炎症即感染时， 患者体内的内毒素、 病毒可诱发机体释放大IL－ 6 。有研究表明， IL－6在重症肺炎患者支气管肺泡灌注血液中浓度急剧上升，表明 IL－6 与支气管肺炎的发生关系密切，且炎症状态越严重，病情越严重。故针对小儿支气管肺炎的治疗应以预防、 抗炎为主。阿洛西林钠是青霉素类抗生素，为第三代光谱半合成青霉素， 对革兰阳性菌、 革兰阴性菌及厌氧菌均有效，适用于敏感的革兰阴性菌及阳性菌导致的脑膜炎、 败血症、 下呼吸道及肠胃道等各类感染。盐酸氨溴索为黏液溶解剂，能减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度， 同时可促进肺表面活性物质分泌， 增强支气管纤毛运动， 利于痰液排出。本研究采用氨溴索联合阿洛西林钠治疗小儿支气管肺炎，结果显示， 治疗 15 d 后， 观察组总有效率高于对照组， 血清CRP、 IL－6 水平低于对照组， 不良反应发生率低于对照组， 提示对小儿支气管肺炎予以氨溴索与阿洛西林钠联合治疗， 效果显著，安全可行。

【不良反应】^[4]

阿洛西林可引起多系统 - 器官的不良反应，皮肤和附件损害最为常见，主要表现为皮疹、 瘙痒、 血管神经性水肿、 急性荨麻疹等，属于变态反应中的一种，临床上比较常见，易于观察，故上报较多。其次是全身性损害，主要临床表现为过敏性休克、 过敏样反应、 寒战、 药物热、 苍白、 眶周水肿等。 其发生原因除患者的个体差异外，还由于注射用阿洛西林钠可作为半抗原与体内的蛋白质结合成为完全抗原，后者能促进机体产生特异性抗体而发生抗原抗体反应，从而出现一系列过敏反应症状。注射用阿洛西林钠的不良反应表现还有腹痛、 头晕、 口唇紫绀、 呼吸困难、 憋气、 咳嗽、注射部位瘙痒、 注射部位皮疹、 心悸、 潮红、 心动过速等。国家食品药品监督管理总局公布的注射用阿洛西林钠。

阿洛西林主要为过敏反应（如瘙痒、 荨麻疹等），其他反应有腹泻、 恶心、 呕吐、 发热，个别病例可见出血时间延长、 白细胞减少等，电解质紊乱（高钠血症）较少见。 从文献分析来看，注射用阿洛西林钠说明书

所描述的内容与文献报道的不良反应存在差异，一些严重不良反应在大部分企业说明书中未出现，如大部分厂家的说明书中[不良反应]项 “过敏反应（如瘙痒、 荨麻疹等）” ，而皮疹类型未做过多介绍，如药疹、 斑丘疹。另外一些严重过敏反应如过全身性损害：过敏性休克、 寒战、 药物热、 苍白、 眶周水肿；中枢及外周神经系统损害：头晕、 口唇紫绀、 神志不清；呼吸系统损害：呼吸困难、 憋气；心血管系统损害：心悸、 潮红等不良反应在说明书中均未体现。注射用阿洛西林还可致眼睑严重水肿伴大面积皮疹、 过敏性休克诱

发急性下壁心梗、 药疹、 白细胞降低、 过敏性休克并发横纹肌溶解症、 小儿迟发型过敏反应等。阿洛西林钠不良反应的临床表现中过敏性休克和过敏样反应占 8%，但是很多临床表现都属于过敏性休克的临床表现，过敏性休克的个例报道就有 6 例。 总体来看，注射液阿洛西林钠说明书安全警示的不够往往会使临床医生对发生的严重药品不良反应认识不足，从而延误治疗加重病情。

【药物相互作用】^[6]

1 氯霉素、红霉素、四环素类等抗生素和磺胺药等抑菌剂可干扰本品的杀菌活性，不宜与本品合用，尤其是在治疗脑膜炎或急需杀菌剂的严重感染时。

2 丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少本品自肾脏排泄，因此与本品合用时使其血药浓度增高，排泄时间延长，毒性也可能增加。

3 本品与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏其氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响其活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏其活性。也可为氧化剂、还原剂或羟基化

【注意事项】^[6]

1 用药前须做青霉素皮肤试验，阳性者禁用。

2 交叉过敏反应：对一种青霉素类抗生素过敏者可能对其他青霉素类抗生素也过敏。也可能对青霉胺或头孢菌素类过敏。

3 肾功能减退患者应适当降低用量。

4 下列情况应慎用：有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者。

5 对诊断的干扰：(1)用药期间，以硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性，用葡萄糖酶法者则不受影响；(2)大剂量注射给药可出现高钠血症；(3)可使血清丙氨酸氨基转移

【主要参考资料】

[1]于莉.阿洛西林结晶工艺研究[J].化学工程与装备,2012(10):31-33.

[2]郭剑虹.合成阿洛西林的工艺优选[J].中国社区医师(医学专业),2012,14(28):20-21.

[3]张延峰.阿洛西林钠的制备[J].齐鲁药事,2005(04):236-237.

[4]刘欣欣,冯亚楠,李永辉,郭瑞锋.264例阿洛西林钠不良反应的文献分析[J].中国药物警戒,2015,12(09):556-559+563.

[5]朱楠秋.氨溴索联合阿洛西林钠治疗小儿支气管肺炎临床效果观察[J].河南医学研究,2018,27(05):846-847.

[6] 注射用阿洛西林钠说明书