((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的两种制备方法

背景及概述^[1-2]

((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯是一种有机中间体，可由1-氨基环丙烷-1-腈盐酸盐或者1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸苄酯为原料通过四步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1 1-((二苯亚甲基)氨基)环丙烷-1-腈

向DCM(330ml)中的1-氨基环丙烷-1-腈盐酸盐(16.17g,137mmol)搅拌溶液添加二苯甲酮亚胺(16.60g,91.21mmol)。在室温下搅拌所得混合物2天。反应完成后，过滤混合物，去除沉淀的氯化铵。真空下蒸发干燥滤液，使用柱色谱法(EA:PE＝0-5％)纯化，得到18g的纯产物。MS(ES+)：247【M+1】+。

步骤2 (1-((二苯亚甲基)氨基)环丙基)甲胺

向EtOH(240ml)中的NaOH(5.8g,73.17mmol)搅拌溶液中添加步骤1的产物(18g,73.17mmol)和雷尼镍(4g)。反应混合物在H2气氛中搅拌过液。反应完成后，使用一层硅藻土过滤溶液。滤液在真空中浓缩至干燥，使用硅胶柱色谱法(MeOH:EA:NH3·H2O＝9.7:0.3:0.15)纯化，得到4.8g的1-(((二苯亚甲基)氨基)甲基)环丙烷-1-胺{MS(ES+):251【M+1】+}，还有6g的标题产物{MS(ES+):251【M+1】+}。

步骤3 叔-丁基((1-((二苯亚甲基)氨基)环丙基)甲基)氨基甲酸酯

室温下，向步骤2产物(6g,23.81mmol)的DCM(60ml)搅拌溶液中添加(Boc)2O(6.2g,28.44mmol)。搅拌反应混合物1h。用水淬灭反应混合物并用EA进行萃取。用盐水洗涤有机层并用Na2SO4进行干燥。过滤、浓缩溶液并使用硅胶柱色谱纯化(EA:PE＝0至10％)得到7.7g的标题产物。MS(ES+)：251【M-100+1】+。

步骤4 ((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将步骤3的产物(7g，20mmol)溶解在MeOH(150ml)中。将Pd(OH)2/C(3.5g)添加到混合物中,在H2气氛中搅拌过夜。通过一层celite过滤混合物。滤液在真空中浓缩至干燥，得到3.1g粗制产物，使用硅胶柱色谱法(MeOH:DCM＝0-10％)纯化，得到2.25g的标题产物。MS(ES+)：187【M+1】+。

报道二、

步骤1、甲磺酸(1-(苄基氧基羰基氨基)环丙基)甲酯

于0℃向1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸苄酯(4g,18.1mmol)在100mL的二氯甲烷中的搅拌溶液添加DIEA(3g,23.5mmol)，接着缓慢添加MS:Cl(2.28g,19.9mmol)。于0℃搅拌溶液30分钟。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(15mL)之间分配，经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂通过过滤除去并于40℃减压蒸发滤液得到粗产物，其通过柱色谱(硅胶，200-300筛目,以乙酸乙酯和石油醚(1:1,v/v)的混合物洗脱)纯化得到甲磺酸(1-(苄基氧基羰基氨基)环丙基)甲酯(5g,92.4％)，为白色固体。MS:(M+H)+＝394；MS:(M+H)+＝394；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.45-7.35(m,5H),5.38(s,1H),5.19(s,2H),4.34(s,2H),3.04(s,3H),1.07(d,4H,J＝4.8Hz)。LCMS:300.1[M+H]+,322.1[M+Na]+.

步骤2、1-(叠氮基甲基)环丙基氨基甲酸苄酯

室温向甲磺酸(1-(苄基氧基羰基氨基)环丙基)甲酯的搅拌溶液(5g,16.7mmol)在100mL的DMF中的搅拌溶液以一份添加NaN3(3g,46.15mmol)。然后于70℃搅拌反应混合物16小时。将混合物倒入400mL的水中，以乙酸乙酯(600mL)萃取。将有机相以盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将干燥试剂通过过滤除去并于40℃减压蒸发滤液得到粗产物，为无色油状物，其不经进一步纯化用于后续步骤。MS:(M+H)+＝247.2.

步骤3、[1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙基]-氨基甲酸苄酯

于室温向1-(叠氮基甲基)环丙基氨基甲酸苄酯(2.78g,11.3mmol)在40mL的THF和20mL的水中的搅拌溶液以一份添加PPh3(5.92g,22.6mmol)。然后将混合物在室温搅拌16小时。顺序添加(Boc)2O(3.75g,17.2mmol)和Et3N(2.3g,23mmol)且将最终混合物在室温再搅拌16小时。将混合物以200mL的乙酸乙酯稀释，以盐水(20mL)洗涤。将溶剂于40℃减压蒸发且将残余物溶解于EtOAc(50mL)，通过盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗白色固体不经进一步纯化用于后续步骤。MS:(M+Na)+＝343.2.

步骤4、((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

室温向[1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙基]-氨基甲酸苄酯(0.912g,2.85mmol)在120mL的甲醇中的搅拌溶液以一份添加10％Pd/炭(200mg)。然后将混合物通过鼓泡氢气脱气5分钟，然后在氢气气氛下于室温搅拌16小时。过滤混合物除去催化剂并于40℃减压蒸发滤液得到((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,75.4％)，为无色油状物，其不经进一步纯化用于后续步骤中。MS:(M+H)+＝187.2.

参考文献

[1][中国发明]CN201880082513.8作为精氨酸酶抑制剂的杂环化合物

[2][中国发明,中国发明授权]CN201280053274.6吡咯并吡嗪激酶抑制剂