亚硫酸氢钠在有机合成中的应用

亚硫酸氢钠主要有两个性质，一是具有还原性，二是与羰基加成。基于这两个化学性质，有以下应用。

1  还原性质的应用

1.1   淬灭，作为还原剂，亚硫酸氢钠在后处理过程可以淬灭一些氧化剂如次氯酸、Oxone、NBS、卤素等。

硫化物37与Oxone的氧化以80%的产率提供砜38。使用Na2S2O3的还原后处理可以破坏过量的Oxone。然而，Na2S2O3还分解为元素硫，这将影响随后的烷基化反应和产物分离。因此，亚硫酸氢钠(NaHSO3)可作为替代的还原剂，并且在试验过程中发现它不会导致硫的形成。

1.2    除重金属

该反应工艺开发初期，有两个问题，一是有副产物吲哚衍生物生成，二是钯与铁含量较高：Pd (>2500 ppm) 、Fe (>250 ppm)。

解决方案：反应结束后加入甲苯与20%亚硫酸氢钠溶液，60℃搅拌1小时，过滤、分层、有机相浓缩加入正庚烷得到产品。(<0.1% of 4,residual Pd: 100 ppm)

解析：

此处用亚硫酸氢钠的还原性，把钯有离子态还原为零价态，降低其溶解度析出，与产品分离。

1.3 在反应过程与后处理过程提供一个还原性氛围，放置产品氧化。

2  与羰基的加成

2.1   直接去除杂质

如上图三个化合物，可以通过将醛转化为相应的亚硫酸氢盐加合物从混合物中除去醇杂质。亚硫酸氢盐加合物在受阻的底物上缓慢形成，因此，受阻较小的醛在此过程中富集。

醛的无水再生是必要的，以避免醛从水层中提取效率低下。这是通过在乙腈中用过量的三甲基甲硅烷基氯（TMSCl）处理亚硫酸氢盐加合物来实现的。

NaHSO3与醛发生反应生成加合物，和杂质不发生反应，从而实现产品的纯化。如上面的反应，乙酯491在DIBAL-H的还原下生成醛492，还会伴随生成过度还原的醇493(4.4%)。用NaHSO3处理反应液，与产物生成不溶的加合物，通过离心分离出产品，而杂质醇则留在母液中。

2.2  保护基

使用亚硫酸氢钠原位保护由臭氧产生的高反应性醛。亚硫酸氢盐加合物提供了易于表征的可分离的中间体。将加合物直接进行下一还原胺化步骤，而无需在单独的步骤中再生醛。

2.3  重结晶纯化产品

醛被转化为相应的亚硫酸氢盐加合物，其为晶体，可以分离。

2.4  分离异构体

在碳酸氢钠存在下用饱和亚硫酸氢钠水溶液处理乙醇中的丁香酮（作为异构体的混合物）导致β-亚硫酸氢盐加合物的沉淀。通过在水中加热分解亚硫酸氢盐β加合物，接着用乙醚萃取，得到所需的丁香酮β-异构体。

2.5  便于中间体醛的纯化

4-羟甲基-2-甲基吡啶90的合成涉及醛(88)的还原。由于90并非易结晶物质，因此在不进行色谱分析的情况下纯化90是一个挑战。

使用亚硫酸氢盐加合物89作为醛替换品制备乙醇90。通过用二氧化硫(H2SO3)水溶液处理88获得了89的制备液。所得亚硫酸氢盐加合物89是一种表现良好的结晶、自由流动固体。最终，通过纯化亚硫酸氢盐加合物89，实现了合成90的工艺，该工艺便捷且无需色谱纯化。

2.6 醛氧化为酸时，防止羧基脱羧

醛类(如65)转化为相应的酸(66)时，由于C-C键断裂相关的副反应，在常见的氧化条件下，产品收率较低。在所有情况下，均观察到副产物(脱酸副产物酮67)。

不使用醛类65，使用其亚硫酸氢钠加合物68(65与亚硫酸氢钠反应后容易获得)作为醛替换品。采用DMSO/Ac2O，加合物68方便地氧化成66(见下图)。

根据不同的淬灭方法，酮基磺酸盐69与碱性水溶液、NaOMe/MeOH或氨水反应可获得高收率的酸66a、甲酯66b或酰胺66c。

2.7  Strecker 反应

通过醛78与苄胺和三甲基硅烷基氰化物(TMSCN)进行的Stecker反应来制备a-氨基腈79(条件a)存在两个主要缺陷：

 78的不稳定问题从而引起的纯化问题；

使用昂贵的TMSCN

因此，使用亚硫酸氢钠水溶液(1.1当量)将醛78转化为水溶性亚硫酸氢盐加合物80(条件b)，可以通过萃取来简单纯化78和在双相反应条件下使用更便宜的NaCN。