决奈达隆的合成工艺

盐酸决奈达隆是由赛诺菲-安万特开发用于预防心律失常如心房颤动(AF)的药物，2009年获得FDA批准上市。今天介绍的决奈达隆工艺，是在已有路线上进行优化，以提高产能和产品质量。

已有合成路线如下所示，以中间体4为骨架，先在SnCl4条件下付克酰基化，随后在AlCl3下实现苯甲醚的水解，得到关键中间体7。紧接着，引入侧链8，PtO2催化下实现硝基的还原后对其磺化并与盐酸成盐，得到决奈达隆盐酸盐。

该路线（US 5,223,510, 1993）存在的问题主要有：①路线较长，例如由4合成7的过程中，两步分别使用了lewis酸SnCl4和AlCl3为催化剂，能否使用同一种催化剂并将两步合并为一步；②对化合物10进行磺化制备11的过程中，会产生双取代杂质12，且含量达到了约20%，导致后续纯化难度较大；③硝基的还原使用了昂贵的PtO2；④9制备10的过程中使用了醇类溶剂，残留的溶剂易与后续使用到的甲磺酰氯产生基因毒性杂质甲磺酸乙酯，因此，需尽量避免醇类溶剂的使用。这些存在的问题导致API成本高，因此，有必要对该路线再进行工艺的优化。

首先是尝试使用同一种lewis酸催化剂由4合成7，优化后如下图所示，采用AlCl3为催化剂，先实现化合物4的酰基化，反应完之后，冰水淬灭，并用NaHCO3洗涤DCM有机相，随后补加AlCl3实现甲基的脱除，最后加入正庚烷结晶，收率88%，HPLC纯度98.56%。

接下来对化合物7烷基化制备9，如下所示，原工艺采用MEK作溶剂，需要15小时反应完全，换成甲苯并提高反应温度，可使反应时间缩短为5小时，收率基本定量。

硝基的还原，原工艺中采用了昂贵的PtO2做催化剂，并使用乙醇为溶剂（残留的溶剂会与后续的甲磺酰氯产生基因毒性杂质），优化后使用便宜的Ra-Ni为催化剂，对催化剂用量，氢气压力，反应温度进行一系列优化、，以99%的纯度得到了化合物10，避免了原工艺中对10进行草酸盐成盐纯化并游离的步骤，且革除了醇类溶剂的使用，得到的10的2-甲基四氢呋喃溶液可直接进行下一步磺化反应。

原工艺中，对化合物10进行磺化制备11的过程中，会产生双取代杂质12，且含量达到了约20%，导致后续纯化难度较大。通过使用吡啶代替原工艺中的三乙胺为缚酸剂，可以有效避免双取代杂质的生成，且可使用与上一步氢化相同的溶剂2-Me-THF，实现两步反应的连做。最后，再与盐酸成盐，并用异丙醇重结晶，产品纯度99.85%，单杂小于0.1%，优化后路线总收率从33%提高到66%。

最后，统计下路线优化前后溶剂的使用情况，优化后的路线只使用了三种不同的溶剂，分别是甲苯，2-甲基四氢呋喃以及异丙醇，而原工艺中使用到了7中溶剂，几乎每一步都使用了不同的溶剂。很多时候，工艺改进无需进行太大的路线变动，只需尽力对原路线中不合理的试剂的使用，费力的后处理等进行优化，精雕细琢，乍看一下貌似很简单，可却是一项费力且充满创造性的任务。将工艺做到简单是每一个做工艺的化学人员的最高追求。决奈达隆优化后完整的工艺路线如下所示（Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 863−868）。