达克替尼是什么，作用有哪些

发布日期:2020/10/21 8:45:43

【背景及概述】^[1][2]

酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitors，TKIs) 是以受体酪氨酸激酶为靶点的药物，与三磷酸腺苷( ATP) 竞争激酶域的ATP 结合位点，具有选择性高、疗效好、不良反应少等特点。表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor，EGFR) -TKIs 通常为小分子化合物，通过对受体酪氨酸激酶活性可逆或不可逆的抑制来发挥作用。常用的EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼、AZD9219。新近开发的阿帕替尼是以小分子血管内皮生长因子受体( vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR) 为靶点的

酪氨酸激酶抑制剂；克唑替尼则是一种以间变性淋巴瘤激酶(ALK) 为靶点的酪氨酸激酶抑制剂。TKIs 增加了非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC) 和乳腺癌患者的生存期，是NSCLC 和乳腺癌靶向治疗的主要药物，对TKIs 药物药动学的比较具有重要的临床意义

达克替尼（Dacomitinib）是美国辉瑞公司（Pfizer）研制的第二代、不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该药作用机制类似阿法替尼，能不可逆抑制三种不同ERBB家族分子成员，包括EGFR（HER1），HER2和HER4。可能因为可以抑制多个ERBB家族的蛋白，所以展示出较好的疗效。

【药理作用】^[1]

达克替尼是一种口服的小分子EGFR-TKI，能够抑制野生型EGFＲ和EGFＲ突变T790M) 的NSCLC 患者。辉瑞公司临床试验在局部晚期或转移性NSCLC 患者中对达克替尼进行研究，该试验结果显示未能延长OS。该公司正在进行另一项临床试验( ARCHER1050) ，与吉非替尼进行对比用于EGFR突变的晚期NSCLC 患者。此试验将成为达克替尼将来批准上市的关键试验

【药代动力学】^[1]

服用45 mg 的达克替尼，具有80%的口服生物利用度。食物对药物吸收只有

轻微影响。服用达克替尼后在红细胞和血浆中分布相似。达克替尼多次给药后在体内有轻度积累，半衰期较长( 72 h) 。达克替尼经CYP2D6 和CYP3A4 代谢，其活性代谢产物O-去甲基达克替尼具有与母体化合物相似的体外活性。达克替尼是CYP2D6 底物和抑制剂，在健康志愿者中与帕罗西汀（一种CYP2D6强效抑制）联用，达克替尼的AUC 升高37%。达克替尼与右美沙芬（一种CYP2D6 底物）合用，右美沙芬AUC 升高900%，达克替尼的AUC 没有变化。达克替尼适度依赖于CYP2D6 代谢，可能需要调整剂量或有一个可选择药物取代。达克替尼药物剂量的79%由粪便排泄，肾脏消除小于服用剂量的5%。

【制备】

将2-氨基-4-氟-苯甲酸(1)与甲脒(2) 和醋酸(3)在2-甲氧基乙醇的存在下反应得到7-氟-3H-喹唑-4-酮(4)。接着将7-氟-3H-喹唑-4-酮(4)硝化成7-氟-6-硝基-3H-喹唑-4-酮(5)，可将其用亚硫酰氯处理，得到4-氯-6-硝基-7-氟-3H-喹唑啉(6)。可将4-氨基-6- 硝基-7-氟-3H-喹唑啉(6)与上述以4-氟-3-氯-苯胺为代表的希望取代的苯胺在叔胺和异丙醇的存在下混合，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)。将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)与具有结构式R3OH的醇(其中R3 如上述所定义)反应，得到了7-烷氧基化化合物(8)。将6-硝基化合物(8) 还原得到6-氨基类似物(9)。可将6-位氨基化合物(9)与卤代烯酰氯(haloalkenoyl chloride)(12)(如4-溴-丁-2-烯酰氯、5-溴-戍-2-烯酰氯、4-氨基-丁-2-烯酰氯或5-氨基-戊-2-烯酰氨)反应，得到烯酸[4-苯胺基]-7-烷氧基化-喹唑啉-6-基-酰胺(13) ，最后可将喹唑啉-6-链烷酸化合物(13)用环胺(如哌啶、哌嗪等)处理，得到所需要的最终化合物产物(14)达克替尼。