3-氨基-4,6-二氯-2-吡啶甲酸的制备方法

背景及概述^[1]

3-氨基-4,6-二氯-2-吡啶甲酸是一种有机中间体，可由3-氨基吡啶为原料通过四步反应制备得到。

制备^[1]

步骤1: 2-氯-3氨基吡啶的制备

在30-35℃下，将3-氨基吡啶（25.0g）溶于浓盐酸（250mL，37％）中，并在原料完全溶解后在冰浴中冷却。保持在10°C以下，用滴液漏斗将过氧化氢（28.5 mL，30％水溶液）缓慢地添加到溶液中。在2小时内将橙色溶液缓慢升温至室温，并在室温下再搅拌2小时。将溶液在冰浴中冷却，并缓慢加入160mL的氢氧化钠水溶液（50％）。为酸性水溶液。用30mL甲苯洗涤，并将有机洗涤物用5N盐酸水溶液再次萃取1次。将氢氧化钠水溶液（50％）加入到合并的酸性水溶液中，并将pH调节至〜8-10。将水溶液用200mL甲苯萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化（二氧化硅60，氯仿/乙酸乙酯20∶1），得到17.6g的橙色固体的式的标题化合物。Rf = 0.25. ¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ (ppm): 4.12 (2H, br s), 7.04-7.05 (2H, m), 7.78-7.81 (1H, m).

步骤2: 3-氨基吡啶-2-甲腈的制备

将2-氯-3氨基吡啶（2.0g）溶解在DMF（24mL）中，并将氰化锌（1.83g）加入到溶液中。 将溶液在真空中脱气5次，加入四（三苯基膦）钯（0）（901mg），并将反应混合物在90℃下搅拌7h。 将反应混合物冷却至室温后，通过过滤除去固体，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。 将水加入滤液中，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。 合并的有机层用水洗涤3次，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。 残余物通过柱色谱法纯化（二氧化硅60，氯仿/乙酸乙酯3∶1），得到755mg为白色固体的式的标题化合物。Rf = 0.25. ¹H-NMR (CDCl₃ TMS) δ (ppm): 4.43 (2H, br s), 7.10 (1H, dd, 10 J= 9 Hz, 1 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J= 4 Hz, 1 Hz).

步骤3: 3-氨基-4,6-二氯吡啶-2-甲腈的制备

将3-氨基吡啶-2-甲腈（100mg）溶解在DMF（2mL）中，并加入N-丁二酰亚胺（246mg）。 将溶液在室温下搅拌20小时，然后加入水。 将混合物用乙酸乙酯萃取2次，将合并的有机层用水洗涤3次，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。 残余物通过柱色谱法纯化（二氧化硅60，己烷/乙酸乙酯＝ 3∶1），得到121mg的橙色固体的式的标题化合物。R_f = 0.30. ¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ (ppm) 4.92 (2H, br s), 7.44 (1H, s).

步骤4: 3-氨基-4,6-二氯-2-吡啶甲酸的制备

将3-氨基-4,6-二氯吡啶-2-甲腈（121 mg）溶于浓硫酸（1 mL）中，并在100°C下搅拌1小时。 将反应混合物冷却至室温，并缓慢加入水（1mL）。 将反应混合物再次温热至100℃，并在该温度下搅拌2小时。 冷却至室温后，添加水，通过添加固体碳酸氢钠将pH调节至〜10，并将水溶液用MTB-醚洗涤2次。 然后通过添加2M盐酸将水层调节至pH〜2，并用乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到99mg的黄色固体的式的标题化合物。 ¹ H-NMR（CDCl₃，TMS）δ（ppm）：6.37（2H，brs），7.47（1H，s），10.50（1H，brs）。¹H-NMR (CDCl₃, TMS) δ (ppm): 6.37 (2H, br s), 7.47 (1H, s), 10.50 (1H, br s).

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2008130021, 30 Oct 2008