灯盏乙素说明书

【背景及概述】^{[1] [4]}

灯盏乙素是灯盏细辛中提取的一种化学物质。灯盖细辛中富含黄酮及黄酮苷类成分，其中灯盏乙素含量最高约1-2%，是灯盏细辛的主要活性成分。灯盏乙素为7-羟基结合葡萄糖醛酸基的黄酮苷。灯盏细辛又名灯盏花，是菊科植物短葶飞蓬的干燥全草，盛产于云南。最早记载于《滇南本草》一书，具有较好的活络消痛、祛风除湿、消炎止痛、散寒解表、活血化瘀功效。1977年版《中国药典》曾予收载。20世纪70年代，一位九十多岁苗族老中医提供了一个治疗脑偏瘫的偏方：灯盏细辛蒸鸡蛋。后经反复的药理学、病理学实验证实：灯盏细辛提取物具有抗脑缺血、保护脑缺血再灌注神经损伤，预防急性心肌梗死再灌注损伤、保肝护肝、改善肾功能等广泛的药理作用。临床主要用于防治脑血栓的形成、脑血管意外后遗症、心脑血管系统疾病等，在糖尿病、肾病及颈性眩晕等疾病的治疗中也具有一定的辅助作用。

图1  目前灯盏细辛中分离鉴定出的黄酮类化合物

【灯盏乙素的药理作用】^{[1] [5]}

1  保护脑缺血、缺血再灌注损伤，抑制脑血栓的形成对于缺血引起的脑组织损伤，灯盏乙素有明显的减小作用和一定的保护作用。

2  降低血液粘度对于高粘滞血症患者，灯盏乙素能明显改善其血液粘度。

3  保肝、护肝 灯盏乙素具有保护肝细胞、抗肝损伤的作用  该作用可能与其扩张血管、改善肝脏微循环、减少血小板计数和抑制血小板聚集等方面的功能有关。

4  保护高血压、糖尿病并发症引起的肾脏损伤

5  保护视神经 灯盏乙素不仅对慢性高眼压兔的 RGCs 具有保护作用，而且对急性高眼压大鼠模型的视网膜神经节细胞超微结构的改变也具有一定的保护作用。

6  抗癌变  周曾同等用灯盏细辛浸膏（主要成分为灯盏乙素）对二甲基苯丙蒽诱导的金地鼠颊囊白斑癌变模型实行干预，结果显示其对白斑癌变有防治作用，并能保护血管构型、空间配置和血管壁的完整性。

【合成路线】 ^[2][3]

图2 灯盏乙素合成路线1   

图3 灯盏乙素合成路线2

另外，灯盏乙素是药用植物灯盏花核心药效成分。云南农业大学西南中药材种质创新与利用国家地方联合工程研究中心杨生超教授团队，与中科院天津工业生物技术研究所江会锋研究团队合作，在灯盏花基因组测序的基础上，成功筛选到了灯盏花素合成途径中的关键酶基因，并在酿酒酵母底盘细胞中成功构建了灯盏乙素全合成的细胞工厂，通过代谢工程改造与发酵工艺优化，灯盏乙素含量达每升108毫克，初步具备了工业化生产的潜在能力。

中药提取方法：取灯盏细辛，粉碎成粗粉，加75%乙醇（6倍、4倍、4倍）加热回流提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加等体积水搅匀，静置过夜，滤过，滤液通过大孔吸附树脂（聚苯乙烯型）柱，用水洗脱，收集洗脱液，浓缩，沉淀，滤过，沉淀用10%硫酸溶液调pH值至2.0～2.5，静置过夜，滤过，沉淀用乙醇洗涤，再用水洗至中性，干燥，干燥品用乙醇精制，重结晶，结晶用乙醇、丙酮洗涤，干燥，粉碎，混合，即得。或取灯盏细辛粉碎成粗粉，加入2～6倍量70%乙醇，加热回流提取三次，每次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.2（80℃）的清膏，加水适量，搅匀，加热至80℃，用5%氢氧化钠溶液调节pH值至8，搅拌使溶解，静置24小时，滤过，滤液用10%硫酸溶液调节pH值至1～3，搅拌，静置48小时，抽滤，沉淀用水洗至中性，或先用3～4倍量乙醇洗2～3次，再用水洗涤至中性。加入20倍量85%～95%乙醇及1%量的活性炭，或加入适量甲醇溶解后，加0.1%量的活性炭，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至原体积的60%～80%，静置使析出结晶，滤过，将所得结晶用45%乙醇洗涤5次，于50～80℃减压真空干燥。取结晶物，加水适量，用30%精氨酸溶液或10%碳酸氢钠溶液调节pH值至7.0～7.5，加热使溶解，离心，取上清液，滤过，滤液通过大孔吸附树脂（聚苯乙烯型）柱，用水洗脱，收集洗脱液，滤过；或用5%盐酸调节pH值至1～3，静置，滤过，沉淀用水洗至中性，取沉淀，加入适量的水搅匀，加热，用20%～30%磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.5～7，煮沸，冷却至35～55℃；减压浓缩，加入8～10倍量的丙酮，搅匀，静置，抽滤，用丙酮洗涤沉淀。取沉淀，加入适量50%～70%丙酮溶液使成混悬液，用10%盐酸溶液调节pH值至1～2，静置，抽滤。取沉淀，用注射用水洗至中性，再用90%乙醇洗涤，烘干，即得。

【药代动力学】[5]

灯盏乙素小肠吸收涉及多个环节:肠道菌群对灯盏乙素的水解、体内二相代谢及小肠上皮细胞转运体的外排。这些环节都能影响灯盏乙素的口服药动学。首先,肠道菌群的转化活性可影响灯盏乙素水解为昔元的速度和程度,从而影响药物吸收速度和口服生物利用度,导致灯盏乙素的血药浓度达峰较晚且个体差异显著。其次,体内II相代谢的程度可影响灯盏乙素和异灯盏乙素的生成量,选择性代谢则可能导致灯盏乙素和异灯盏乙素的血浆药物浓度有差异。体外II相代谢实验证明昔元经微粒体和重组UGTs几转化均能生成灯盏乙素和异灯盏乙素,产物中前者生成量大于后者,即II相代谢存在选择性,但这种选择性将导致血浆中灯盏乙素浓度高于异灯盏乙素,这与药动学结果相反,所以选择性代谢不是关键原因。最后,外排转运可能对吸收的选择性和程度有很大影响。参考文献作为外排转运体的底物,在细胞中形成的灯盏乙素及异灯盏乙素可能被肠道侧的转运体外排至肠道,或被血液侧转运体转运人血;两者转运方向和程度的不同则会导致血药浓度的差异。

【性状】^[6]

本品为黄色的粉末，有一定吸湿性；无臭。无味或味微咸。

【用量用法】^[6]

1.口服：每次40mg，每天3次。

2.肌内注射：每次5mg，每天2次，10天为1个疗程，一般用4个疗程。

3.静脉滴注：每次5～10mg，每天1次，加入5%～10%葡萄糖注射剂500ml中滴注，10天为1个疗程，共需2个疗程。

【发展趋势】^{[3] [4]}

鉴于含有灯蓋乙素的天然来源有限，并且天然植物含有的量十分稀少，提取工艺复杂，为了满足目前对于灯盏花乙素的研究需要，通过化学方法合成灯盏花乙素是一种趋势。

【主要参考资料】

[1]唐浩. 灯盏乙素苷元抗脑缺血作用研究以及代谢稳定衍生物的合成[D].南京中医药大学,2014.

[2]肖俊辉. 灯盏乙素纯化工艺研究[D].南华大学,2012.

[3]杨丽梅. 灯盏乙素的结构改造及构效关系研究[D].天津医科大学,2010.

[4]杨丽梅,顾军,林明建,葛强,李灵芝.灯盏花素的研究进展[J].天津药学,2010,22(01):56-60.

[5]高纯颖. 灯盏乙素口服吸收机制的研究[A]. 中国药理学会药物代谢专业委员会.第九届全国药物和化学异物代谢学术会议论文集[C].中国药理学会药物代谢专业委员会:中国药理学会,2009:4.

[6]医药百科