1-(BOC-氨甲基)环丙醇的制备和应用

背景及概述^[1]

1-(BOC-氨甲基)环丙醇是一种有机中间体，可由1-(氨基甲基)环丙醇为原料通过（Boc）2O保护后得到。有文献报道其可用于制备ALK抑制剂。

制备^[1]

将1-(氨基甲基)环丙醇（250毫克，2.87毫摩尔）溶解在含有干燥DMF（2毫升）的DCM（8毫升）中。加入Boc₂O（626毫克，2.87毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物在真空中浓缩并使残留物（仍含有DMF）在盐水（10毫升）和EtOAc（10毫升）之间分配。水层用EtOAc（2x10毫升）萃取，合并的有机层用盐水（2x10毫升）洗涤并在Na₂SO₄上干燥，然后在真空中浓缩产生505毫克（94%）浅黄色油，其在静置时凝固。根据1H-NMR，这看起来是预期产物和40%Boc₂O的混合物。将该中间体溶解在干燥THF（2毫升）中并将该溶液在室温下逐滴添加到在THF中的2.4MLiAlH₄（6毫升，14.40毫摩尔）中。该混合物在70℃下搅拌整夜。在冰浴中冷却该反应混合物并缓慢加入饱和Na₂SO₄水溶液（20毫升）。该浑浊混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并分离各层。有机层用盐水（2x20毫升）洗涤并经Na₂SO₄干燥，然后在真空中浓缩产生黄色固体形式的目标产物（150毫克）。

应用^[2]

1-(BOC-氨甲基)环丙醇可用于制备具有下述结构的用作蛋白质激酶调节剂的化合物。该类化合物是一种ALK抑制剂。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80％至85％，其中部分患者伴随有基因突变。NSCLC中有2-5％的病例为间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排型，间变性淋巴瘤激酶是胰岛素受体超家族的一个受体型蛋白质酪氨酸磷酸激酶。最初人们是在间变性大细胞淋巴瘤中以一种激活的融合癌基因的形式发现了ALK，随后连续的研究在多种癌症中发现了ALK的融合形式，其中包括系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞癌、非小细胞肺癌等。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经使其成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。

参考文献

[1][中国发明]CN201380056094.8氟甲基取代的吡咯甲酰胺

[2][中国发明]CN201811283367.3用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用