6-溴-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶的制备和应用

发布日期:2021/4/12 8:51:43

背景及概述^[1]

6-溴-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶是一种医药中间体，可由5‑溴吡啶‑2，3‑二胺为原料关环制备得到。有文献报道其可用于制备针对PI3K‑AKT‑mTOR信号通路的抑制剂，如2‑[4‑[8‑(3H)咪唑[4，5‑b]吡啶‑6‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑[4，3‑c]喹啉‑1‑基]苯基]‑2‑甲基‑丙腈。

制备^[1]

将5‑溴吡啶‑2，3‑二胺(200mg，1.06mmol)溶解于5mL原甲酸三甲酯，加入0.5mL浓盐酸，升温至回流搅拌反应40分钟。反应液冷却至室温，加入40mL水，用10mL1M氢氧化钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6‑溴‑3H‑咪唑[4，5‑b]吡啶19b(185mg，黄色粉末状固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。Sm/z(ESI)：199.9[M+1]

应用^[1]

6-溴-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶用于制备2‑[4‑[8‑(3H)咪唑[4，5‑b]吡啶‑6‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑[4，3‑c]喹啉‑1‑基]苯基]‑2‑甲基‑丙腈的方法如下：

步、6‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二氧硼戊环‑2‑基)‑3H‑咪唑[4，5‑b]吡啶

将粗品6‑溴‑3H‑咪唑[4，5‑b]吡啶19b(185mg，0.93mmol)，双戊酰二硼(331mg，1.40mmol)，1，1′‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(34mg，0.05mmol)和醋酸钾(229mg，2.34mmol)溶解于10mLN，N‑二甲基甲酰胺中，微波加热至130℃，搅拌反应1小时。反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二氧硼戊环‑2‑基)‑3H‑咪唑[4，5‑b]吡啶19c(160mg，棕黑色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MSm/z(ESI)：246.2[M+1]

第二步、2‑[4‑[8‑(3H‑咪唑[4，5‑b]吡啶‑6‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑[4，3‑c]喹啉‑1‑基]苯基]‑2‑甲基‑丙腈

将2‑[4‑(8‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑[4，3‑c]喹啉‑1‑基)苯基]‑2‑甲基‑丙腈2f(80mg，0.20mmol)，粗品6‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二氧硼戊环‑2‑基)‑3H‑咪唑[4，5‑b]吡啶19c(160mg，0.65mmol)，四三苯基膦钯(11mg，cat.)和碳酸钠(52mg，0.49mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应1.5小时。反应液加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2‑[4‑[8‑(3H‑咪唑[4，5‑b]吡啶‑6‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑[4，3‑c]喹啉‑1‑基]苯基]‑2‑甲基‑丙腈19(16mg，浅棕黄色固体)，产率：18.4％。