(R)-3-苯基哌啶的合成方法

背景及概述^[1]

(R)-3-苯基哌啶是合成尼拉帕尼的中间体。由Tesaro生物科技公司研制的的抗癌药物尼拉帕尼(Niraparib,MK-4827)是一种新型的口服的选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，该药物通过干扰细胞中DNA修复过程而发挥作用，这将使得肿瘤对DNA受损的化疗药物变得更加敏感。

制备^[1]

3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3)的合成

将苯基溴化镁格氏试剂(2mol/LinTHF，240mL)，无水四氢呋喃(300mL)，加入到反应瓶中，氮气保护，冰水浴冷却到0℃，将N-苄基-3-哌啶酮(2,60.0g,317.0mmol)用无水四氢呋喃(300mL)稀释，加入到滴液漏斗中，缓慢滴加到反应瓶中，控温在0-5℃，60min滴完，滴加完毕后继续搅拌反应1小时，TLC检测原料已经反应完全，搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，萃取三次后，合并有机层，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到产物粗品(3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3))76.5g，收率90.2％；1H-NMR(400MHz,D2O)δ:7.41(5H,s),7.32(5H,s),4.42(1H,d,J＝12.4Hz),4.21(1H,d,J＝13.2Hz),3.60(1H,d,J＝11.2Hz),3.28(1H,d,J＝12.4Hz),3.15-3.13(2H,m),2.22-2.19(1H,m),1.99-1.87(3H,m).MS-ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]；该粗品可直接用于下一步反应。

化合物(4)和化合物(5)的合成

将3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶(3,76.5g,286.5mmol)、冰乙酸(400mL,6.67mol)、乙酰氯(400mL,5.66mol)加入到反应瓶中，加热，回流反应90min后TLC检测原料反应完全，停止反应，将乙酸进行减压蒸馏，然后向残余物加入20％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH＝8-9，接着用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将溶剂旋干得到粗品(化合物(4)和化合物(5)的混合物)64.7g，收率88.3％，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：250.3(M+H)+。

3-苯基哌啶(1)的合成

将化合物(4)和化合物(5)的混合物(64.7g,259.8mmol)、钯碳(13g,20％)、无水甲醇(300mL)、冰乙酸(12mL)加入到高压釜中，并通入1atm的氢气，加热到60℃，反应16h，TLC检测原料反应完全，停止反应，将钯碳过滤，溶剂旋干后加入水(200mL)，并用乙酸乙酯进行萃取(200mL×3)，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂旋干得到产物3-苯基哌啶(1)35.1g，收率88.3％，直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+。

(R)-3-苯基哌啶((R)-1)的制备

将3-苯基哌啶(1,100g,621.1mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，将溶有D-二对甲基苯甲酰酒石酸(205.53g,622.2mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液滴加到外消旋3-苯基哌啶的乙酸乙酯溶液中，搅拌2h，过滤，得到二对甲基苯甲酰酒石酸盐；然后，向该二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入乙酸乙酯(15L)，加热至完全溶解后，停止搅拌；缓慢降温到室温，0℃析晶2天，过滤，得到白色固体粗品，加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色蜡状固体23.5g，即(R)-3-苯基哌啶，收率23.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.30-7.16(5H,m),3.13-2.95(4H,m),2.51-2.50(1H,m),1.87-1.84(1H,m),1.67-1.46(3H,m).13C-NMR(100MHz,D2O)δ:144.23,128.45,127.08,126.43,52.96,45.92,43.32,31.80,26.21.MS-ESI(m/z):162.2(M+H)+；ee＝95.32％。

参考文献

[1][中国发明]CN201810176188.3(R)-3-苯基哌啶或/和(S)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法