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环己基扁桃酸的制备方法

发布日期:2018/9/30 10:55:29

【背景及概述】[1][2]

在大量的不对称合成医药试剂中,手性化合物α-环己基扁桃酸(Cyclohexylphenylglycolic Acid,简称CHPGA)是一种重要的前体合成原料。它的两种光学异构体分别为(S)-α-环己基扁桃酸及(R)- α-环己基扁桃酸。(S)-α-环己基扁桃酸是合成解痉药(S)-奥昔布宁和(S)-脱乙基奥昔布宁的前体原料,(S)-奥昔布宁和(S)-脱乙基奥昔布宁临床用于治疗尿急、尿频和尿失禁,相比较它们的消旋结构,光学活性的药物有更有效的药理作用。(R)- α-环己基扁桃酸是制备抗胆碱药(R)-N-甲基-哌啶-4-基-2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸甲碘盐和(R,R)-奎宁环-3-基-2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸甲碘盐的前体原料。这两种光学活性的药物和肌体中的蝇覃碱受纳体有较强的亲和力,它们的药效很容易被肌体中的各种组织吸收。在有机体大部分组织血浆中的凝集率是它们消旋构型的两倍。在活鼠的试验中,它们也比消旋体代谢得慢,这都使增强了药效提高了疗效。相比较它们的消旋结构,光学活性的药物更有高 效的药理作用。因此,单一对映体α-环己基扁桃酸的市场前景非常巨大。α-环己基扁桃酸 是一种重要的有机合成中间体,广泛地用于农药和医药等合成。随着其市场的不断扩展,对 α-环己基扁桃酸的需求不断增加,应用范围也逐渐拓宽。

【应用[2] 

环己基扁桃酸是一种重要的手性药物前体,它可用来合成多种手性药物,如: 奥昔布宁( Ox ybuty nin,简称OXY) ,Oxphencyclimine,Ox yphenonium bromide,Oxyprronium bromide,Oxyso niumiodide,以及其代谢物Desethylo xy butynin等。这些药物都具有重要生物活性及良好疗效。其中OX Y是治疗尿失禁的领头药物,市场前景非常好。经药理研究发现,服用消旋OXY会引起口干、乏力、腹泻以及心跳加速等副作用,这将造成用药剂量减少或断续用药,且老人及心脏病人对该药的使用也受到限制。而S 型的OXY相对于消旋OXY来说,不仅药效高,更重要的是减少了副作用。制备( S ) -OX Y,除了可以对消旋OXY 进行拆分外,还可由其手性前体环已基扁桃酸酯化制得,而后者可大幅度降低成本。另外一种药Oxy pheno nium bromide,也需要先合成其手性前体环已基扁桃酸才能制得。

【制备】[1]

消旋环己基扁桃酸的制备方法有以下几种。

1.苯基扁桃酸或苯基扁桃酸酯的选择性加氢

环已基扁桃酸可以由苯基扁桃酸加氢制得,也可以通过苯基扁桃酸酯加氢并水解制得。催化剂可以用铂。反应中会产生两个苯环都被饱和的情况而得到副产物二环己基草酸,但环己基扁桃酸是主要产物,这是因为苯基扁桃酸比环己基扁桃酸更容易吸附在催化剂上,进行加氢,加氢后就会解吸。产物可以用甲醇或乙醇重结晶。

2.格氏试剂法

格氏试剂法制备消旋环已基扁桃酸的方程式为:该路线将苯甲酰甲酸酯与环己基卤化镁反应得到环已基扁桃酸酯,再水解得到环已基扁桃酸。

3.. 由环己烯加成法

该方法是以苯甲酰甲酸甲酯( a )为原料,将( a )与环己烯在二氯甲烷中在四氯化钛存在下反应制得T-( 2-环己烯基)扁桃酸甲酯( b)后,根据水解与还原的操作顺序不同,可以采用3条路线制得环已基扁桃酸( d)。

路线1:将( b)先还原得到环己基扁桃酸甲酯( c) ,再水解制得( d) ,其中包括: ① 将( b)溶解在甲醇中并加入质量分数5% 的披钯活性炭; ② 向混合物中通入氢气( 350 k Pa ) ,搅拌8 h 并将催化剂过滤掉; ③ 加入质量分数为48. 5% 的NaO H溶液并在75~ 80 ℃下搅拌4 h,并减压蒸去甲醇; ④ 加入甲苯,并将水相用6 mol /L盐酸在60~ 70 ℃下调节pH= 1; ⑤ 将有机相冷却结晶并过滤得到( d)。总收率为63. 1% ,纯度为99. 3%。

路线2:将( b)先水解制得α-( 2-环己烯基)扁桃酸( e) ,再还原得到( d) ,除了操作顺序与路线1相反外,水解与还原以及提纯的方法都与路线1类似。总收率为62. 2% ,纯度为99. 0% 。

路线3:将( b)同时水解并还原制得( d) ,也就是将( b)溶解在甲醇中同时加入披钯活性炭和NaO H溶液,其余方法也类似于路线1,总收率为55. 5% ,纯度为98. 8%。

3. 卤代环己烷烷基化法

将正丁基锂的环己烷溶液在0℃ ,氩气存在下逐滴加入由二异丙胺和干燥的THF组成的溶液中,30 min后,将溶液冷却到- 78℃ ,然后加入扁桃酸甲酯与T HF形成的溶液。在- 78℃下搅拌15 min并加入烷基溴或烷基碘的THF溶液。将反应混合物在该温度下继续搅拌15 min,接着在室温下搅拌直至反应进行完全。然后将所得反应混合物倒入1 mol /LHCl中,用乙醚萃取,用1 mol /L HCl和盐水洗涤,直到呈中性,用Mg SO4 干燥,除去溶剂后,将所得产物在硅胶柱上提纯。卤代环己烷烷基化法路线如方程式所示。

【主要参考资料】

[1] 臧健. α-环己基扁桃酸的不对称合成研究进展[J]. 化工中间体, 2008 (12): 5-9.

[2] 胡珊珊, 吴怡祖, 史美仁. α-环己基扁桃酸的制备及拆分[J]. 淮海工学院学报, 2004, 13(2): 44-47.

[3] 袁汉.R-(+)-α-环己基扁桃酸的制备方法. CN201410063355.5,申请日2014-02-25