环己基扁桃酸的制备方法

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【背景及概述】^[1][2]

在大量的不对称合成医药试剂中，手性化合物α-环己基扁桃酸（Cyclohexylphenylglycolic Acid，简称CHPGA）是一种重要的前体合成原料。它的两种光学异构体分别为(S)-α-环己基扁桃酸及(R)- α-环己基扁桃酸。(S)-α-环己基扁桃酸是合成解痉药(S)-奥昔布宁和(S)-脱乙基奥昔布宁的前体原料，(S)-奥昔布宁和(S)-脱乙基奥昔布宁临床用于治疗尿急、尿频和尿失禁，相比较它们的消旋结构，光学活性的药物有更有效的药理作用。(R)- α-环己基扁桃酸是制备抗胆碱药(R)-N-甲基-哌啶-4-基-2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸甲碘盐和(R，R)-奎宁环-3-基-2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸甲碘盐的前体原料。这两种光学活性的药物和肌体中的蝇覃碱受纳体有较强的亲和力，它们的药效很容易被肌体中的各种组织吸收。在有机体大部分组织血浆中的凝集率是它们消旋构型的两倍。在活鼠的试验中，它们也比消旋体代谢得慢，这都使增强了药效提高了疗效。相比较它们的消旋结构，光学活性的药物更有高效的药理作用。因此，单一对映体α-环己基扁桃酸的市场前景非常巨大。α-环己基扁桃酸是一种重要的有机合成中间体，广泛地用于农药和医药等合成。随着其市场的不断扩展，对 α-环己基扁桃酸的需求不断增加，应用范围也逐渐拓宽。

【应用】^[2]　

环己基扁桃酸是一种重要的手性药物前体，它可用来合成多种手性药物，如：奥昔布宁( Ox ybuty nin，简称OXY) ，Oxphencyclimine，Ox yphenonium bromide，Oxyprronium bromide，Oxyso niumiodide，以及其代谢物Desethylo xy butynin等。这些药物都具有重要生物活性及良好疗效。其中OX Y是治疗尿失禁的领头药物，市场前景非常好。经药理研究发现，服用消旋OXY会引起口干、乏力、腹泻以及心跳加速等副作用，这将造成用药剂量减少或断续用药，且老人及心脏病人对该药的使用也受到限制。而S 型的OXY相对于消旋OXY来说，不仅药效高，更重要的是减少了副作用。制备( S ) -OX Y，除了可以对消旋OXY 进行拆分外，还可由其手性前体环已基扁桃酸酯化制得，而后者可大幅度降低成本。另外一种药Oxy pheno nium bromide，也需要先合成其手性前体环已基扁桃酸才能制得。

【制备】^[1]

消旋环己基扁桃酸的制备方法有以下几种。

1.苯基扁桃酸或苯基扁桃酸酯的选择性加氢

环已基扁桃酸可以由苯基扁桃酸加氢制得，也可以通过苯基扁桃酸酯加氢并水解制得。催化剂可以用铂。反应中会产生两个苯环都被饱和的情况而得到副产物二环己基草酸，但环己基扁桃酸是主要产物，这是因为苯基扁桃酸比环己基扁桃酸更容易吸附在催化剂上，进行加氢，加氢后就会解吸。产物可以用甲醇或乙醇重结晶。

2.格氏试剂法

格氏试剂法制备消旋环已基扁桃酸的方程式为：该路线将苯甲酰甲酸酯与环己基卤化镁反应得到环已基扁桃酸酯，再水解得到环已基扁桃酸。

3.. 由环己烯加成法

该方法是以苯甲酰甲酸甲酯( a )为原料，将( a )与环己烯在二氯甲烷中在四氯化钛存在下反应制得T-( 2-环己烯基)扁桃酸甲酯( b)后，根据水解与还原的操作顺序不同，可以采用3条路线制得环已基扁桃酸( d)。

路线1：将( b)先还原得到环己基扁桃酸甲酯( c) ，再水解制得( d) ，其中包括： ① 将( b)溶解在甲醇中并加入质量分数5% 的披钯活性炭； ② 向混合物中通入氢气( 350 k Pa ) ，搅拌8 h 并将催化剂过滤掉； ③ 加入质量分数为48. 5% 的NaO H溶液并在75～ 80 ℃下搅拌4 h，并减压蒸去甲醇； ④ 加入甲苯，并将水相用6 mol /L盐酸在60～ 70 ℃下调节pH= 1； ⑤ 将有机相冷却结晶并过滤得到( d)。总收率为63. 1% ，纯度为99. 3%。

路线2：将( b)先水解制得α-( 2-环己烯基)扁桃酸( e) ，再还原得到( d) ，除了操作顺序与路线1相反外，水解与还原以及提纯的方法都与路线1类似。总收率为62. 2% ，纯度为99. 0% 。

路线3：将( b)同时水解并还原制得( d) ，也就是将( b)溶解在甲醇中同时加入披钯活性炭和NaO H溶液，其余方法也类似于路线1，总收率为55. 5% ，纯度为98. 8%。

3. 卤代环己烷烷基化法

将正丁基锂的环己烷溶液在0℃ ，氩气存在下逐滴加入由二异丙胺和干燥的THF组成的溶液中，30 min后，将溶液冷却到- 78℃ ，然后加入扁桃酸甲酯与T HF形成的溶液。在- 78℃下搅拌15 min并加入烷基溴或烷基碘的THF溶液。将反应混合物在该温度下继续搅拌15 min，接着在室温下搅拌直至反应进行完全。然后将所得反应混合物倒入1 mol /LHCl中，用乙醚萃取，用1 mol /L HCl和盐水洗涤，直到呈中性，用Mg SO4 干燥，除去溶剂后，将所得产物在硅胶柱上提纯。卤代环己烷烷基化法路线如方程式所示。