N-甲基磺酰胺的制备方法和应用举例

背景及概述^[1][4]

N-甲基磺酰胺广泛应用合成天然产物、精细化学品、医药品和关键性的中间体。N-甲基甲磺酰胺是高血脂症药物瑞舒伐他汀钙的重要中间体，瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”，国内目前有南京先声、鲁南贝特、正大天晴等多个公司由国家食品药品监督管理局批准生产。

制备^[1][4]

报道一、

将环丙烷磺酰胺(47.6mg,0.5mmol)，铱催化剂(5.1mg,0.005mmol,1mol％),氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、和甲醇(0.3mL)、水(0.9mL)依次加入到反应容器中。反应混合物在反应容器中130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：89％。¹HNMR(500MHz,CDCL₃)δ2.91(s,3H,CH3),2.76(s,3H,CH3)；¹³C{¹H}NMR(125MHz,CDCL₃)δ38.4,29.3.

报道二、

在装有搅拌器、回流冷凝器及温度计的2000mL四口烧瓶中，加入1，2-二氯乙烷1650g和甲基磺酰氯550g(4.80mol)，冰盐水冷却到10℃，开始慢慢通入干燥的无水一甲胺气体，随一甲胺的通入，温度慢慢上升，控制正常通气温度为20～30℃，伴随一甲胺通入，白色固体慢慢增多(一甲胺盐酸盐)，到通入约5h时，共通入一甲胺302g(9.72mol)。停止通气，继续保温反应30min，取样GC检测，甲基磺酰氯剩余0.15%，反应结束。烧瓶接水真空泵，于20～30℃抽气2h，然后冷却悬浮液到10℃，并保温30min，过滤固体，得透明溶液。减压蒸馏二氯乙烷，共回收二氯乙烷1450g，最终在112～116℃/-0.098MPa下抽真空蒸馏到GC检测二氯乙烷含量＜0.4%为止，得到成品N-甲基甲磺酰胺489g(收率93.34%)，GC检测含量99.31%。

应用^[2-3]

应用一、

CN201010146333.7提供了一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2氯嘧啶-5-甲醛和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯进行缩合反应，再经过脱去羟基的硅醚保护基、立体选择性还原、与2，2-二甲氧基丙烷反应、与N-甲基甲磺酰胺缩合、脱丙叉保护、水解酯基以及成盐等步骤得到瑞苏伐他汀钙。本发明制备方法的收率稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于实现工业化生产。

应用二、

CN200410093115.6公开了一种Naratriptan[N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺]制备方法，其以5-卤代吲哚为起始原料，经氰化、还原、与N-甲基甲磺酰胺缩合、加氢还原、与N-甲基哌啶酮缩合、再加氢还原反应得到目标化合物。本发明的特点在于，设计了一条原料易得、操作成本低廉的合成Naratriptan路线，克服了现有技术中存在的原料制备困难及操作成本过高的缺陷。

参考文献

[1][中国发明]CN201810966947.6一种在水中合成N-甲基磺酰胺的方法

[2]CN201010146333.7一种制备瑞苏伐他汀钙的方法

[3]CN200410093115.6制备N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1,4-吲哚-5-乙硫胺的改进法

[4]王强.N-甲基甲磺酰胺的合成研究[J].广州化工,2013,41(20):80-81+161.