苯佐卡因的几种制备方法

背景及概述^[1]

苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的别称，可用作局部麻醉药，用于创 伤面、溃疡面及痔疮等止痒止痛，又能做为药物中间体；可用紫外线吸收剂，主要用于防晒 类和晒黑类化妆品，对光和空气的化学性稳定，对皮肤安全，还具有在皮肤上成膜的能力， 同时又能做为其他紫外吸收剂的中间体。

制备^[1-3]

报道一、

苯佐卡因绿色制备工艺具有以下步骤：

①搅拌下将80g的市售无水乙醇（1.74mol）和50g的对硝基苯甲酸（0.30mol）加入到反应装置中，然后缓慢滴加10g经脱水处理后的浓硫酸（0.10mol），15min滴完，滴完后搅拌升温至80±2℃，回流反应6h。

反应结束后，先常压蒸馏出乙醇，当温度蒸至100±2℃，停止加热，静置分层，上层物料（浓硫酸层）套用至下一批次。

将下层物料冷却至60±2℃，用5wt%的碳酸钠水溶液调节pH值为8，搅拌0.5h后复 测pH，静置分层。

②将下层物料（约58g）控温60±2℃，然后搅拌下加入到290g的水中，再加入1g、 5wt%的Pd/C催化剂，加完先用氮气置换三次，然后搅拌下通氢气至0.6MPa，并在98±2℃的 温度下进行催化氢化反应，当压力不再下降时，催化氢化反应结束后，保温2h，趁热过滤，将 滤液冷却至40℃后，抽滤，离心，滤饼经60～70℃干燥后得到48.5g的白色粉末苯佐卡因，纯 度为99.6%（HPLC），两步收率为98.2%。

报道二、

将500g对硝基苯甲酸乙酯加入1L高压釜内，控温120℃，保温1h，再加入5g活化的雷尼镍催化剂，加完先用氮气置换三次，再用氢气置换三次，然后搅拌下通氢气至0.4MPa，并在120℃的温度下进行氢化反应，当压力不再下降时，氢化反应结束后，保温4h，排放掉氢气以停止反应。

取样分析得GC分析结果：苯佐卡因纯度为99.98%，对硝基苯甲酸乙酯未检测到，其余为未知组分。将物料经精密过滤器过滤，压入500g水中进行结晶，搅拌至温度将至25℃，离心得湿品，真空干燥12h后，得最终产品418.8g，收率为98.99%。

报道三、

步，对硝基苯甲酸的合成，在250mL三颈烧瓶中，加入0.05mol的对硝基甲苯和相对 于对硝基甲苯的摩尔分数为5%四甲基溴化铵及50mL蒸馏水，安装回流冷凝管、温度计、搅拌 器，开启搅拌，待温度升高到 90 度后，分批加入 0.125 mo1 KMnO4，反应温度为90-95度， 搅拌反应2.5小时；

第二步，将反应液冷却至室温，过滤掉固体，滤饼用热水洗涤 2 次，滤液合并，酸化至 pH=2-3，析出固体，过滤，冷水洗涤滤饼，经干燥得浅黄色晶体对硝基苯甲酸 ；

第三步， 对硝基苯甲酸乙酯的合成，于干燥的100 mL的单颈圆底烧瓶中加入 0.015 mo1对硝基苯甲酸、25mL 无水乙醇、2.5mL 浓硫酸，在水浴上加热搅拌回流反应1.5h，将反 应液倒入装有100mL 冰水的烧杯中，析出晶体，抽滤，滤饼用水洗2次后转入小烧杯中，加入 10 mL水浸泡，在搅拌下加入质量分数为5%碳酸纳溶液，调节溶液 pH至8，得淡黄色固体对 硝基苯甲酸乙酯；

第四步，苯佐卡因的合成，在250mL圆底烧瓶中加入1.95 克对硝基苯甲酸乙酯和100mL 乙醇制成的溶液，再加入0.02克 Pd/C催化剂，通入氢气搅拌反应，TLC监控反应直到反应结束，用硅藻土过滤除去催化剂，旋干除去乙醇，即得白色对氨基苯甲酸乙酯。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810384624.6 苯佐卡因绿色制备工艺

[2] [中国发明] CN201910909735.9 一种无溶剂氢化制备苯佐卡因的工艺

[3] [中国发明] CN201611016371.4 苯佐卡因合成方法